¹青岛大学医学部，山东 青岛

²青岛大学附属医院儿童血液肿瘤科，山东 青岛

收稿日期：2023年12月19日；录用日期：2024年1月13日；发布日期：2024年1月22日

摘要

目的：探讨尤文肉瘤(Ewing Sarcoma, ES)治疗后发生急性髓系白血病(Acute Myelogenous Leukemia, AML)的临床特征及预后，提高对继发急性髓系白血病的认识。方法：回顾性分析山东省青岛大学附属医院收治的1例原发于脊柱ES治疗后继发AML的诊疗情况，并复习相关文献。结果：患儿采用放化疗 + 局部手术治疗方式进行治疗，化疗结束后6月，放疗结束后4月后出现肌肉酸痛，伴全身散在出血点等，行骨髓穿刺术诊断为急性髓系白血病，因生命体征持续不稳定，经抢救无效后死亡。结论：ES治疗后继发白血病多为急性髓系白血病。且常起病急，预后差，临床上需对于有放化疗治疗的患儿进行定期随诊，以对第二肿瘤进行早期筛查，改善预后。

关键词

尤文肉瘤，急性髓系白血病，化疗，放疗，KMT2A-MLLT3融合突变

A Case of Acute Myeloid Leukemia Secondary to Ewing Sarcoma Treatment in Children and Literature Review

Xinlin Liu¹, Shenghan Gao¹, Ruiqi Zhang¹, Yanxia Zhao^2*

¹Medical Science Center, Qingdao University, Qingdao Shandong

²Department of Pediatric Hematology and Oncology, Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao Shandong

Received: Dec. 19^th, 2023; accepted: Jan. 13^th, 2024; published: Jan. 22^nd, 2024

ABSTRACT

Objective: To explore the clinical features and prognosis of Acute Myelogenous Leukemia (AML) after treatment of Ewing Sarcoma (ES), and to improve the recognition of secondary acute myeloid leukemia (AML). Methods: The diagnosis and treatment of a case of secondary AML after spinal ES treatment in the Affiliated Hospital of Qingdao University in Shandong Province were retrospectively analyzed, and the related literature was reviewed. Results: The patient was treated with radiotherapy and chemotherapy plus local surgery. 6 months after the end of chemotherapy and 4 months after the end of radiotherapy, muscle soreness and bleeding points were scattered throughout the body. Bone marrow puncture was performed and diagnosed as acute myeloid leukemia. Conclusion: Acute myeloid leukemia is the secondary leukemia after ES treatment. It often has an acute onset and poor prognosis. It often has an acute onset and poor prognosis, so it is clinically necessary to conduct regular follow-up for children treated with radiotherapy and chemotherapy to conduct early screening of the second tumor and improve the prognosis.

Keywords:Ewing Sarcoma, Acute Myelogenous Leukemia, Chemotherapy, Radiotherapy, KMT2A-MLLT3 Fusion Mutation

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1. 引言

尤文肉瘤(ES)是一种少见的小圆细胞恶性肿瘤，属于尤文肉瘤家族肿瘤(ESFT)。ESFT是起源于神经外胚层不同程度分化的以小圆细胞为主的罕见恶性骨肿瘤，是儿童和青少年中第二好发的原发恶性骨肿瘤，发病率约为百万分之三，男性稍多于女性，约占原发性恶性骨肿瘤的6%~8% [1] 。ESTF可累及任何部位的骨和软组织，最常见的受累部位是长骨、盆腔、肋骨和脊柱 [2] [3] [4] 。在ES基础上继发急性髓系白血病(s-AML)的更相对罕见，现将青岛大学附属医院收治的1例脊柱ES继发AML患者的诊疗经过报道如下，并进行相关文献复习。

2. 病例资料

患儿男，15岁，因“颈部疼痛2月余，加重伴双手麻木1周”于2020年4月首次就诊于青岛大学附属医院脊柱外科，行右侧颈部肿物穿刺，术后病理：右侧颈部肿物穿刺少许肌肉级增生的纤维组织，内见小圆细胞呈散在巢团状增生浸润，免疫组化结果示：CKpan(−)，Syn少量弱(+)，CgA(−)，CD56(−)，CD99弱(+)，Myogenin(−)，MyoD1(−)，WT-1(−)，CD34(−)，Desmin(−)，Vimentin散在弱(+)，结合形态学及免疫组化结果，意见为肉瘤，倾向源自神经外胚层的小圆细胞未分化肉瘤，全身骨显像示第6颈椎病变，符合恶性骨肿瘤表现，其余部位骨骼未见明显异常，影像结果如下图；胸部CT未见异常。外送病理至上海阿克曼医学研究所提示：小圆细胞恶性肿瘤，免疫组化结果：BOCR(−)，cyclinD1 (部分阳性)，TEL1(−)，SATB2(−)，CKpan(−)，NKX2.2X(+)，INI-1(+)，CD99(+)，Syn(+)，结合免疫组化首先考虑尤因肉瘤；外送EWSR1基因检测位点为22q12结果：基因断裂比率为83%，大于阳性阈值，EWSR1基因重排阳性；最终确诊为“尤因肉瘤”。

后按《儿童及青少年尤文肉瘤诊疗规范》(2019版)规律化疗，予VDC方案 × 2疗程、IE方案 × 2疗程化疗后2020.07.02完善胸部CT评估示：双肺多发小结节，考虑转移，C6椎体及右侧附件区恶性肿瘤治疗后无改变，请脊柱外科会诊后评估无手术指征。2020.08.23复查胸部CT示结节较前明显减少，后复查均未见异常。期间继予VDC方案 × 2疗程、IE方案 × 1疗程化疗后于2020.09.24全麻下型颈椎前路肿瘤切除减压植骨融合内固定术 + 髂骨取骨术 + 颈椎后路肿瘤切除减压植骨融合内固定术，术后病理：(颈6椎体组织)少许纤维软骨及骨组织，未见确切肿瘤成分，患儿恢复良好，后患儿按方案予VDC方案、IE方案交替化疗，共7次循环(至2021.04.07)。化疗结束出院，患儿蒽环类药物累计剂量：346.2 mg，约合197.8 mg/m²；环磷酰胺累计剂量：14.18 g，约合8.1 g/m²；异环磷酰胺累计剂量：102 g，约合58.28 g/m²；拓扑异构酶II抑制剂(依托泊苷)累积剂量：5.95 g，约合3.14 g/m²。患儿2021.04.19~2021.05.17期间于我院肿瘤放疗科门诊行放疗治疗，累计剂量：3700 Gy。期间患儿5.31、8.25复查2次血常规示大致正常血象。

2021.09.24患儿因肌肉酸痛，伴全身散在出血点就诊于当地医院完善血常规示白细胞计数200 × 10⁹/L (未见具体报告)，后就诊于我院完善血常规示白细胞计数：378.05 × 10⁹/L，中性粒细胞计数：366.70 × 10⁹/L，淋巴细胞计数：9.83 × 10⁹/L，单核细胞计数：0.76 × 10⁹/L，血小板计数：62 × 10⁹/L，C反应蛋白3.02 mg/L，急诊以“肌肉酸痛，发现皮肤出血点2天”收入儿童重症医学科。入院后予完善骨髓常规检查示：骨髓增生极度活跃；G:E = 1.0:1。原始 + 幼稚单核细胞比例约占94.5%，该类细胞胞体较大，可见明显核畸形变，化学染色绝大部分细胞POX呈阴性，仅极少部分细胞呈弱阳性；a-NAE呈絮状强阳性，加NaF后阳性细胞完全被抑制，诊断为AML (M5)。外送骨髓结果回示KTMT2A-MLLT3 (MLL-AF9)融合基因与AML预后中等相关。KRAS激活突变与AML明确相关。予生命支持、水化碱化、小剂量化疗等，患儿病情未见好转，2天后患儿病情急剧恶化，复查血常规示白细胞计数：584.02 × 10⁹/L，中性粒细胞计数：313.66 × 10⁹/L，淋巴细胞计数：14.82 × 10⁹/L，单核细胞计数：253.92 × 10⁹/L，C反应蛋白8.54 mg/L，胸片提示肺部浸润，与家属沟通病情后家属放弃一切抢救，患儿治疗无效死亡。患儿最终死于“急性髓系白血病、呼吸衰竭、肺出血、多脏器衰竭、休克、肿瘤细胞淤积、尤文氏肉瘤”。

3. 讨论

ES是一种罕见的原发性骨恶性肿瘤，分子生物学常表现为EWSR1基因阳性及t (11; 22) (q24; q12)染色体易位 [5] 。最常见累及部位为中轴骨，原发于脊柱的ES仅占8%左右。原发于脊柱的ES临床上常缺乏特异性，初发时可能仅为间断性轻微疼痛，疾病进展并出现软组织压迫后出现局部持续疼痛伴包块，且常伴随神经功能障碍 [1] 。脊柱ES影像学可表现为溶骨性破坏伴“葱皮样”改变，部分缺乏特征性，还常常用于评估患儿是否发生远处转移 [5] 。最常见的转移部位为肺、骨、骨髓 [6] 。目前治疗方式包括手术治疗、新辅助化疗、放疗及造血干细胞移植等。儿童ES 5年发生急性髓系白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)累计发病率约为2%，对于无转移性尤文肉瘤发生的患儿，5年t-MDS/AML累计发病率约为0.7%，而对于有转移性疾病的患者5年累计发病率可达11%，为无转移患者的16倍 [7] [8] 。

脊柱ES因发病率本身较低，继发AML或MDS的报道更为罕见，本文对ES继发AML进行相关讨论。目前关于ES继发AML发病机制尚不明确。结合文献及患儿表现可能与以下因素有关：1) 患者自身因素：① 起病时间：起病时间晚对于ES为预后不良的因素，易发生第二肿瘤；② 起病部位：起病于椎管常被认为是预后不良的因素有关；③ 遗传易感性：对于ES的患儿仅有少部分发生第二肿瘤，考虑与这部分患儿存在易合并多种肿瘤的遗传高危因素有关。2) 治疗相关：据相关数据统计，接受过放化疗的患者发生AML的风险是正常人群的4.7倍 [9] 。① 细胞毒性药物治疗可明显增加继发白血病的风险，尤文肉瘤化疗过程中，烷化剂及拓扑异构酶II抑制剂等应用可增加继发白血病的风险。ES化疗过程中应用的烷化剂为环磷酰胺(CTX)及异环磷酰胺(IFO)，拓扑异构酶II抑制剂为依托泊苷(VP16)。二类药物均为损伤DNA增加发生继发髓系白血病的风险。不同的是环磷酰胺的作用机制为通过使DNA碱基烷基化从而导致链间和链内交联、异常碱基配对和DNA双联断裂直接损伤DNA。而依托泊苷则通过干扰DNA复制，导致双链断裂的稳定，DNA再连接延迟，DNA修复错误的发生率增加以及与另一条染色体的交叉重组，导致平衡染色体易位 [10] [11] 。② 电离辐射继发s-AML病理机制同烷化剂，但电离辐射的危险性更高；电离辐射已被证实与癌症发生密切相关；对于ES的患儿，放疗剂量超过50 Gy可将发生AML的风险提高5倍。③ 尚有学者提出，化疗期间应用粒细胞集落刺激因子也可增加继发白血病的风险但尚无定论 [12] 。3) 异常癌基因的存在及激活。90%以上s-AML的患者存在核型异常。4) 免疫系统紊乱.放化疗或疾病本身可造成集体免疫缺陷导致集体免疫功能低下，使肿瘤细胞产生免疫逃逸，不能有效清除异常细胞，利于白血病细胞增殖，可能是导致ES继发AML的机制之一 [13] [14] 。

本例患儿按照2019年儿童及青少年尤文肉瘤诊疗规范进行规律化疗满足手术指征后进行了手术治疗，后规律化疗指足疗程后进行了放疗，患儿在确诊ES 17个月左右、化疗结束5.5个月，放疗结束3月左右即发生s-AML。而ES继发AML的中位时间为1.7年，该例患儿明显少于中位时间。虽然放化疗是导致发生s-AML的重要原因，但部分病例有发生多种肿瘤的体质因素。目前公认的安全剂量为CTX累积剂量不超过36 g，IFO不超过8 g/m²，VP16半次剂量一般不超过150 mg/kg [7] 。本例患儿相关药物累积剂量在公认安全剂量内，电离辐射累计剂量尚未达到诱发白血病剂量，虽考虑患儿发生s-AML考虑与放化疗治疗关联性较大，但不排除患儿存在多种肿瘤的易感性及自身可能即有DNA修复功能异常导致患儿发生第二肿瘤几率增加。

本例患儿在发生AML时存在KMT2A-MLLT3融合突变，未行染色体分析。在急性髓系白血病(AML)的11q23/KMT2A重排中，最常见的是t (9; 11) (p22; q23)，即KMT2A与MLLT3基因(KMT2A-MLLT3)融合。KMT2A-MLLT3重排的AML发生率在成人中约为5%，在儿科AML患者中接近15% [15] 。大多数11q23/KMT2A重排的AML患者结局较差，但欧洲白血病网络的风险分层将KMT2A-MLLT3分类为中等风险，但大规模数据将KMT2A-MLLT3列为高危险度 [8] [15] 。Juan Tong等的研究表明，对于KMT2A-MLLT3的患者，常规化疗的3年生存率仅为10%，而接受脐带血移植(UCBT)的患者3年生存率可达71.3%。因此对于KMT2A-MLLT3的AML，尽早的进行造血干细胞移植可明显提高生存率 [15] 。

近年来随着新辅助化疗等手段的开展，ES5年生存率由原来的20%提升到了70%，其预后及出现的合并症越来越引起关注，最常见的为t-MDS/AML。继发白血病的患儿预后较原发患儿预后较差，与白血病复发患儿在治疗上完全不相同，因此应建议做好定期随访及复查，提高自我意识，尽量早发现、早诊断、早治疗，以此延长患者生存期并提高其生活质量。即使现在的放化疗、免疫抑制剂、靶向药物等治疗手段不断精进，如何使联合治疗降低继发白血病发生率及改善患儿预后仍是一项重要的课题，仍需要进一步研究。

文章引用

刘欣琳,高胜寒,张瑞祺,赵艳霞. 儿童尤文肉瘤治疗后继发急性髓系白血病1例并文献复习
A Case of Acute Myeloid Leukemia Secondary to Ewing Sarcoma Treatment in Children and Literature Review[J]. 临床医学进展, 2024, 14(01): 1033-1037. https://doi.org/10.12677/ACM.2024.141149

参考文献