 Applied Physics 应用物理, 2011, 1, 35-40 http://dx.doi.org/10.12677/app.2011.12006 Published Online July 2011 (http://www.hanspub.org/journal/app/) Copyright © 2011 Hanspub APP Effect of Distribution of Dead Cells on Pacemaking and Driving Function of Sinoatrail Node in the Myocardium Xiaoqin Si1, Jiqian Zhan g1,2, Chunlei Chen1, Yeqiu Wang1, Henggui Zhang2 1College of Physics and Electronic information, Anhui Normal University, Wuhu 2Biological Physics Group, School of Physics &Astronomy, the University of Manchester, Manchester, UK Email: zhangcdc@mail.ahnu.edu.cn Received: Apr. 30th, 2011; revised: May 24th, 2011; accepted: May 25th, 2011. Abstract: In this paper, by using a 2D anatomical model of the intact sinoatrial node (SA) node and sur- rounding atrial muscle of the rabbit heart proposed by Zhang et al., the effect of the distribution of death cells on the pacemaking and conductibility of SA node is investigated by computer simulation. The results show, on the one hand, using this model, we can obtain the phenomenon of abnormal rhythm in heart with physio- logical defect, such as, once the number of the myocardial death cell to reach a certain level in the aging heart due to SA-atrium conduction block, etc., and these will induce the cardiac sudden death. On the other hand, more importantly, the effect of the cardiac pacemaker can be understood by analyzing the spacial distribution of dead cells in the myocardium: Under the regulation of acetylcholine with certain concentration excreted by nervous system, and as well as the number of dead cells reaches in a certain proportion, such conduction block of pacemaker activity is closely relate to the spatial distribution of dead cells. It is not only proportional to the number of death cells, and the ratio of dead cells to normal cells in the organization, but also inverse proportion to the distance of dead cells location. Finally, we discussed the effect of thus distribution for dif- ferent concentrations of acetylcholine. Our simulation results may contribute to the understanding about the internal mechanism of the abnormal rhythm in complex cardiac system, and provide a theoretical guidance on the clinical diagnosis of sick sinus syndrome and prevention. Keywords: Conduction Block; Cardiac Sudden Death; Computer Simulation; Dead Cell Distribution 心肌组织死亡细胞分布对窦房结搏动信号 传导功能的影响 斯小琴 1，张季谦 1,2，陈春磊 1，王业遒 1，张恒贵 2 1安徽师范大学物理与电子信息学院，芜湖 2曼彻斯特大学物理与天文系，生物物理中心，曼彻斯特，英国 Email: zhangcdc@mail.ahnu.edu.cn 收稿日期：2011 年4月30 日；修回日期：2011年5月24 日；录用日期：2011 年5月25日 摘 要：本文利用 Zhang 等人构建的兔子心脏窦房结–心房细胞完整的二维解剖模型，通过计算机仿 真模拟研究了死亡细胞分布对心脏起搏和传导的影响。模拟结果发现，一方面，利用该模型可以重现 有生理缺陷的心脏体系异常搏动现象，例如老龄化的心脏因部分心肌细胞死亡数达到一定比例时所引 起的窦房结传导受阻，甚至会产生心脏瘁死现象。另一方面，我们可以通过分析心肌组织中死亡细胞 的分布情况，了解其对心脏搏动功能的影响：在神经系统分泌一定浓度的乙酰胆碱调节作用下，心肌 组织中细胞死亡达到一定比例时，引起起搏活动的传导阻滞与死亡细胞的空间分布密切相关。其不仅 与组织中某区域内细胞死亡数及占正常细胞比例大小成正比，而且还与离死亡细胞所在位置的距离成 反比。最后我们讨论了不同乙酰胆碱浓度对这种分布效果的影响。上述结果将有助于揭示复杂的心脏 体系异常搏动的内在形成机理，并为病态窦房结综合症的临床诊断和预防提供一定的理论指导。 关键词：传导阻滞；心脏瘁死；仿真模拟；死亡细胞分布 1. 引言 窦房结(sinoatrial node，SAN)是心脏最主要的起 搏器，它位于上腔静脉和右心房的交界处，是主导心脏 自律性的细胞，控制着整个心脏的兴奋和收缩过程[1]。  斯小琴 等心肌组织死亡细胞分布对窦房结搏动信号传导功能的影响 36 | 大量的临床研究发现，窦房结的异常动力学行为会引起 心脏的许多疾病，如窦房结的异常搏动所导致的心律失 常是造成心脏瘁死的主要原因之一。心率失常有快速性 心率失常和缓慢性心率失常，主要由于各种原因引起的 心脏冲动的起源或传导出现异常所致。其中缓慢性心率 失常占 20%左右，包括严重房室传导阻 滞、 窦性 心动 过缓、窦性停搏等，而在临床上缓慢性心率失常的重要 类型之一是心脏传导阻滞[2]。近年来，缓慢性心率失常 引起的心脏性猝死越来越为人们所关注。 严重的缓慢性心率失常的重要表现形式是病态窦 房结综合症(sick sinus syndrome，SSS)，常会导致心脏 性猝死。它主要是由于窦房结自身的器质性病变或其 周围组织病变引起窦房结起搏不足或窦房结与心房之 间传导障碍，病变不仅局限于窦房结及其周围组织， 也可波及心房甚至整个传导系统，从而导致的多种心 律失常。主要以窦性心动过缓、窦房传导阻滞、窦性 停搏为主，也可出现心动过缓–心动过速综合征。常见 的病因有冠心病、风湿性心脏病、高血压心脏病等[2,3]。 窦房结功能障碍和房室传导阻滞是产生缓慢型心 率失常常见的内在原因，且主要由遗传、感染、供血 障碍等引起的自律细胞数量减少或传导功能障碍所致 [4]。临床上研究发现，出现与呼吸暂停有关的过缓性 心率失常的窦房阻滞患者几乎接近10%，如窦房结起 搏不足或房室传导阻滞等心率失常，甚至会出现心脏 性猝死现象。虽然目前心脏起搏器已成为治疗缓慢性 心率失常有效的医学工具[2]，但由于引起心率失常的 内在原因较为复杂，其形成机理还不是很清楚，因此 通过心脏起搏器的辅助作用使得绝大多数的窦房结阻 滞患者的病情有所缓解，却不能够从根本上得到根治。 近年来，人们一直在探讨导致心脏猝死的内在原 因，初步研究发现：其一，交感神经和迷走神经双重 支配着心脏，对心脏功能的调控具有重要的作用。迷 走神经是心脏抑制性神经，对心脏的作用表现为负性 传导、负性频率和负性肌力作用。其兴奋时可降低窦 房结细胞的自律性，并引起心肌收缩力减弱，兴奋传导 减慢，心率减慢[4]。迷走神经这种抑制作用是通过受外 界刺激时释放一种神经递质：乙酰胆碱(Acetycholine， Ach)来完成的。乙酰胆碱能减慢窦房结的自发活性， 表现为减慢心率的一种负延迟效应，浓度越高这种负 延迟效应就越明显[5]。若分泌过多，则会使得心率下降 较大，兴奋传导减慢，甚至死亡。其二，对于有心脏 疾病的患者或老年人群来说，随着年龄的增加，心肌 组织中的死亡细胞数目就不断增加，当死亡细胞的比 例接近 15%时，容易导致窦房结起搏活性的停止[1,6,7]。 其三，临床上发现，即使体征正常的人，若心肌细胞 中存在基因突变，则在睡觉时也容易引发瘁死[8,9]。由 此可见，引起老年性心律变慢、心律失常、心脏瘁死 等疾病已成为危害人类生命健康的杀手。 随着科技的不断进步，国内外许多研究小组相继 建立了用来模拟心肌动作电位和相应的动力学过程理 论模型，比如，描述心脏传导波动特征的 FitzHugn- Nagumo 模型[10]；探讨心律失常与细胞膜离子通道基 因突变内在联系的L-R 模型[11]；以及研究心室肌细胞 动作电位的 D-N 模型。 随着研究的不断深入，人们对这些模型进行了相 应的改进，并借助计算机进行仿真模拟，陆续报道了 相关的一些研究成果。例如，在研究人和哺乳动物心 脏中发现，当钠电流改变时，心脏的起搏活性也会随 之发生改变：钠电流减小，会减慢心脏起搏速率；钠 电流减少到一定程度时，会出现窦房结起搏活性不足， 心脏传导受阻[1,12,13]。在最近的模拟中Zhang 等人证实 了心肌细胞中有基因突变的病人容易出现心脏猝死， 与临床上观察到的结果吻合[8]。这些数学模型的建立， 让人们对电生理细胞活性有了定性的理解，并可以从 中获得一些有价值的信息。当然，一方面，目前大部 分的模型数据来自哺乳动物的心脏，离真实描述人体 心脏的动力学过程还存在一定的距离。另一方面，由 于生物体系所处的内外环境中不可避免存在大量的随 机扰动因素的影响，理论模型中应该考虑它们的影响 [14]。因此，探索人类心脏心律失常的内在机理仍是现 在医学研究领域的一大挑战。 本文利用 Zhang等人构建的兔子窦房结–心房二 维理论模型，借助于C语言编程进行计算机仿真模拟， 引入环境随机扰动因素，考察由此而引起的心肌组织 中死亡细胞分布对窦房结起搏活动及传导功能的影 响，以及由迷走神经系统分泌的乙酰胆碱浓度的改变 对心脏窦房结起搏活性的调控作用。 2. 模型与方法 心脏的起搏活性和传导性能不仅取决于窦房结细 Copyright © 2011 Hanspub APP  斯小琴 等 | 心肌组织死亡细胞分布对窦房结搏动信号传导功能的影响 Copyright © 2011 Hanspub APP 37 结缔组织环 记录线 心房 间隔 心外膜 心内膜 中心窦房结 外围窦房结 至界嵴 (心房肌) 胞的特性、心肌细胞组织的空间结构，还与同周边心 肌细胞之间的连接情况以及神经系统的调节作用密切 相关。 本文采用二维实验解剖模型，构建方式如下：以 兔子心脏为实验对象，选取包含窦房结、心房等组织 在内的组织切片，并用不同的抗体标记不同类型细胞 的特征和连接[1]。图 1长方形虚线框表示兔子包含窦 房结在内的一个低倍率蓝染色组织切片的左半部分示 意图。其中阴影部分，从右至左包括中心窦房结、外 围窦房结和至界嵴的心房组织三部分，其它部分为结 缔组织。结合组织切片的构成特点，曼彻斯特大学生 物物理中心的Zhang 等人，把整个切片处理为由窦房 结、心房、结缔组织等细胞耦合成的一个375 × 45 的 二维网络模型，网络中的每个格点表示一个细胞。在 模拟中为考察由窦房结处发出的搏动信息向心房肌细 胞传播情形，选取图中记录线(粗黑虚 线)上的细胞进 行模拟研究。 Figure 1. The diagram of the 2D anatomic model for the tissue slice of SA node cells and atrial muscle around its left side 图1. 窦房结和它外围左侧心房肌组织切片的二维解剖模型示意图 ,, d1 dtotfCaLKACh m Viii i tC (1) 其中 V是细胞的膜电压(单位mV ) ， 是细胞膜 电容(单位 μF)。, m C K ACh i乙酰胆碱激活的钾离子通道电 流，L型Ca2+通道电流 Ca i和超极化敏感电流 是 ， ,L f i 其余各类通道电流之和为 。方程内各物理量和参数 的含义与取值可详细参见文献[1,15,16]。电流 ， tot i , K ACh i中含 有与乙酰胆碱密切相关的电导, K ACh g，它们满足的方 程描述如下： 根据细胞的电生理特征和实验数据，每个心肌细 胞动作电位的动力学方程可表示为[1]： ,, 10 1exp140/ 2.5 emK KACh KACh mK e KVE ig KVEF RT ； , , , ,,max 0.5, , KACh K ACh KACh n KACh KAChn nKACh ACh gg jk KACh (2) [ACh]表示乙酰胆碱浓度(单位 Mol/L)，, K ACh g是 电导(单位 us) ， e K 是细胞外钾离子浓度(单位 mMol/L) 。乙酰胆碱对窦房结细胞的变异性影响包括 ACh 激活的 , K ACh i，诱导改变通道电导和 L型钙电流 与 ,Ca L i f i的动力学行为，这些结果已经被实验所证实 [5]。以方程(1)为基础，构建的二维网络满足如下动力 学方程： 2 d, ,, d x xxx mtot Vij C ijIijDVij t , x , 65,, 20 ,45 xx mNacm N x Na Cijg Cijg gij , ap 15 (3) 其中，上标“x”可表示窦房结或心房等细胞， Dx表示间隙连接电导，格点坐标(i, j)表示每个细胞的 空间位置。上式第 1方程右侧第二项表示细胞之间的 扩散耦合项，每一个细胞与四个最邻近的细胞相耦合。 选取时间步长为0.05 ms，空间步长为 0.04 mm，采用 零流边界条件，在数值模拟中对方程(2～3)用五点差 分法进行数值积分，记录二维耦合体系中间一条记录 线上(如图 1粗黑虚线所示)各细胞的膜电压，并计算 相应的振荡周期，然后进行相关分析。 3. 结果与讨论： 为了研究老龄化心脏组织中细胞死亡对心脏起搏 活动的影响，固定乙酰胆碱浓度，设置细胞死亡的比 例p(组织切片中死亡细胞数占总 细胞数的 比值)为控 制参量，并且假定这些死亡细胞是按高斯分布规律随 机分布在整个心肌组织中，利用上述模型进行数值模 拟，我们得到如下两个结果：其一，可以重现传导受 阻现象。图 2给出了当乙酰胆碱浓度为[Ach] = 10–7 Mol/L 时，不同死亡细胞比例情况下的振荡信息传递 示意图。对应于图 1记录线的位置，图2中从上到下 依次为中心窦房结、边缘窦房结和心房细胞(SA centre; SA periphery; Atrium)。当组织中没有死亡细胞或细胞 死亡比例较小时(00.p )，窦房结正常起搏，且 搏动信号能顺利地向心肌组织的其它部位传递，如图 2(a)所示。当细胞死亡比例超过15%(即死亡细胞数为：  斯小琴 等心肌组织死亡细胞分布对窦房结搏动信号传导功能的影响 38 | 375 × 45 × 15%)时，通常情况下，窦房结的搏动无法 传到心房组织，表明此条件下体系中出现了传导阻滞 现象，如图 2(b)所示，这与临床上报道的老龄病人中 有16%的细胞死亡引起的心脏瘁死现象基本吻合[8]。 其二，当我们反复验算时发现另一有趣的现象： 在确定的乙酰胆碱浓度下，即使死亡比例相同，虽然 较多情况下会使得体系呈现出死振现象，但体系仍能 正常振荡也占有一定的几率。下面我们从两个方面对 模拟计算结果加以统计分析，从而探讨上述现象产生 的内在机制。 3.1. 窦房结细胞死亡比例对搏动信号传导的 影响 当然，若垂直记录虚线的某列细胞全部死亡时， 毫无疑问会引起传导阻滞，本文只讨论除这种特例之 外的其它情形。 在固定总的细胞死亡比例 条件下，我们 统计处于图1阴影部分区域中窦房结和心房细胞死亡 所占有的比例 。模拟过程中可以发现当窦房结区 域中的细胞死亡比例达到一定程度时，很容易引起传 导受阻，严重的甚至会引起心脏瘁死。如图 3所示， 当时，信号无法传到心房区域(图3a)；当 时，信号无法传至边缘窦房结细胞区域(图 3b)；当 达到或超过 时，不仅信号无法向下 传递，窦房结本身的振荡性能也大为减弱(图3c，3d)。 由此可见只要随机产生的死亡细胞分布于窦房结这些 关键区域中的比例 达到一定程度时，体系中就很 容易出现传导阻滞现象。 15%p SA p 2% SA p 4% SA SA p p 6%,7% SA p Figure 2. The figure of pacemaking and its transferring process in SA node cell for the different cell death rate a) ; b) 00.1p5 5 0.15p 图2. 不同细胞死亡比例情况下,窦房结起搏信号传递示意图 a) ; b) 00.1p0.15p Figure 3. The plot of the relationship between the different propor- tion of dead cell number in area of SA node-atrial muscle cells and the pacemaking process a) pSA = 2%; b) pSA = 4%; c) pSA = 6%; d) pSA = 7%, the total death p ro po r tion in tissue is p = 15% 图3. 窦房结–心房肌细胞区域中不同死亡细胞数目与起搏信号传 导的关系示意图 a) pSA = 2%; b) pSA = 4%; c) pSA = 6%; d) pSA = 7%，细胞组织中总的死亡比例为 p = 15% 3.2. 死亡细胞空间分布情况对搏动信号传导的 影响 有时，即使总的死亡比例达到15%，且关键区域 的细胞死亡比例达到上述所描述的情形，但还会出现 正常的振荡现象，这显然是由更深层次的原因引起的。 众所周知，心脏是一个十分复杂的耦合体系，其内外 环境中又不可避免存在各种随机扰动因素的影响，因 此在模拟过程中，我们设想死亡细胞随机分布在整个 心脏切片区域中是合理的，以本机时间作为随机数种 子，按高斯随机分布规律来确定各个死亡细胞在区域 中的位置分布，多次计算并保存每次运算结果，很显 然每次分布都有所不同。图4是从运算结果中随机抽 出一个产生死振的情形。 下面，我们来探讨分布于该区域中的死亡细胞对 起搏活动传导过程的影响。图4是总的细胞死亡比例 为15%时的分布图。图中每个小方格表示一个细胞， 灰白色方块表示中心窦房结细胞，红色表示结缔组织 细胞，绿色区域为心房组织细胞，粉红色区域为其它 组织细胞。为清楚起见，图中只标出了分布于中部区 域中死亡细胞所在位置(黑色圆点)。经分析可知， 一 方面，由于该区域中的细胞是具有自主节律性的细胞， 在心脏起搏电活动的发起和传导过程中起着十分重要 的作用，因此，一旦这些细胞大量死亡，就会减弱其 节律性活动及传导性能。统计区域中每列死亡细胞数 占该列原正常细胞数的比例，发现该比例越大， Copyright © 2011 Hanspub APP  斯小琴 等心肌组织死亡细胞分布对窦房结搏动信号传导功能的影响39 | Figure 4. The figure of the dead cells randomly distributed in the central region for the total percentage of dead cells was 15% 图4. 总死亡细胞比例为 15%时，中部区域中随机分布死亡细胞示意图 越容易产生传导受阻现象。如图4中x = 161 所在的那 列中(椭圆所在的列)，正常细胞 13个，现在死亡的细 胞分布占有 5个，该列死亡比例接近 50%。这样的列 出现的越多，对传导性能的影响也越大；另一方面， 死亡细胞比例较大的那列距传导终点距离的远近对搏 动信息过程也有影响，可将该列死亡的那些细胞看作 是一个障碍物，该障碍物越大，影响效果越明显，离 终端越近，由上游传递下来的信息越容易被阻滞。因 此，综合上述两个方面的因素，我们可以引入一个量 来表征这些因素对搏动信息过程的影响，其定义如下： 200 10 ii ii aa ax (4) 公式中 0 aa 表示曲线所围区域中第 i列分布的死 亡细胞数与该列原正常细胞数之比， i ax表示该列细 胞死亡数与所在的位置距末端距离之比。 200 1i 表示 统计所有从窦房结区域到左侧心房区域中死亡细胞的 贡献。因此该量 即可用来表示对搏动信息传导影响 的程度，该量越大，越容易引起传导阻滞。 我们将计算所得的 值与对应的时间序列图进行 比较，统计出每次时间序列中搏动信息传导至左侧末端 的情况，用 N表示搏动信息无法传到的列数(即没有引 起振动的那些列的数目)。图 5给出了不同乙酰胆碱浓 度下三个典型的 N随 变化的曲线图。从图中可以看 出，固定[Ach] = 10–7 Mol/L，细胞死亡比例为 15%，多 次进行模拟计算，虽然每次随机取得的死亡总数不变， 但每次的位置分布不同，因此得到一系列不同的 值。 Figure 5. With three typical concentration of acetylcholine, the dia- gram of the number of columns N is not vibration changes with the parameter η in the end of tissue section. And lower triangular(▼), real round(●) and the triangle(▲) correspond to re- spectively 777 ACh0.910Mol/L,1.010Mol/L, 1.110Mol/L 图5. 三个典型的乙酰胆碱浓度下组织切片末端未振动的列数N随参 数η变化的曲线图。其中下三角形、实圆形、上三角形所在曲线分 别对应于 ， ， 7 ACh0.910Mol / L 7 1.110Mol/L 7 1.0 10Mol/L 对应于不同的结果：当 0.9 时， ，表明搏动 0N 信息能传递下去；当 90. 时，记录数据中，末端有 2～5列左右会出现死振现象，表明产生了传导受阻； 2 而当 以上时，则出现了明显的阻滞现象(见图5 中实心圆点所在的曲线，对应于图 2b状态)。可见，只 要死亡细胞的某种分布状态 0.9 使得 ，即组织中分 布的这些死亡细胞对搏动信息的传播影响较小，心脏仍 然表现为正常搏动状态(对应于图 2a 状态)。否则，一 旦这种分布状态使得 0.9 ，这些死亡细胞作为“障 Copyright © 2011 Hanspub APP  斯小琴 等心肌组织死亡细胞分布对窦房结搏动信号传导功能的影响 40 | 状态。 碍物或杂质”对窦房结搏动信息传递的阻碍作用就增 大，心脏就会由原来的搏动状态转变为死振 改变乙酰胆碱的浓度分别为[Ach] = 0.9 × 10–7 Mol/L，1.1 × 10–7 Mol/L 时，可以得出类似的结论，分 别对应于图 5中下三角和上三角形所在曲线。从该图 还可看出，乙酰胆碱浓度对搏动过程的传导也有重要 影响，浓度越大，发生传导阻滞时对应的 值越小， 表明越容易发生从正常振荡到死振的转变，即越容易 产生心脏瘁死现象。 4. 结论 综上所述，在二维耦合细胞体系中，我们以兔子 心脏窦房结–心房组织的完整的解剖模型为基础，运 用数值模拟的方法，主要考察了因老龄化引起心肌细 胞死亡分布对于心脏起搏活动及其传递过程的影响。 结果发现，在一定的乙酰胆碱浓度下，一方面，利用 该模型不仅可以模拟出因心肌细胞死亡数目达到一定 比例时所导致的传导阻滞这种心率失常现象，另一方 面，可以观察到与死亡细胞分布特点密切相关的现象。 通过统计分析比较，发现在同一死亡比例下，能否引 起死振现象，与死亡细胞这种障碍物对细胞组织传导 能力的影响 大小有关， 越大，表明对应死亡细胞 的空间分布越不利于信号的传导，越容易引起心脏瘁 死。这就提醒年龄较大的人群，因心脏系统内外环境 中大量存在着各种随机扰动因素，如突然惊吓，情绪 激动、服用药物等等，应尽量注意避免这些因素的刺 激，否则，平常那些死亡细胞的分布虽然处于不会诱 发心脏瘁死状态，一旦被外部不利因素触发，引起重 新分布，则会使心脏瘁死几率大为增加。这些研究结 果不仅有助于揭示因老龄化造成心肌细胞死亡而引发 心脏瘁死的内在机制，同时也可为医学上临床诊断和 预防病态窦房结综合症提供一定的理论参考。 5. 致谢 感谢国家自然科研基金理论物理专款项目 (11047017)；安徽省自然科研基金(2009KJ099B)；威 康信托基金 Wellcome Trust (Grant No.081808/Z/06/Z) 和英国生物工艺生物科学研究基金 BBSRC (Grant No. BBS/B1678X)，UK。 参考文献 (References) [1] H. 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