肿瘤蛋白MDMX与抑制剂PMI作用机制的分子动力学研究 Molecular Dynamics Insight into the Interaction Mechanism of Inhibitor PMI with MDMX

doi:10.12677/hjcb.2012.23003

设为首页加入收藏期刊导航网站地图

期刊菜单

文章导航

Hans Journal of Computational Biology 计算生物学, 2012, 2, 27-33

http://dx.doi.org/10.12677/hjcb.2012.23003 Published Online September 2012 (http://www.hanspub.org/journal/hjcb.html)

Molecular Dynamics Insight into the Interaction Mechanism

of Inhibitor PMI with MDMX*

Weiyuan Cheng1, Zhiqiang Liang2, Wei Wang2, Changhong Yi2, Keyan Wang2, Hongyun Li2, Jianzhong Chen2#

1Affair Office, Shandong Jiaotong University, Jinan

2School of Science, Shandong Jiaotong University, Jinan

Email: #chenjianzhong1970@163.com

Received: Aug. 23rd, 2012; revised: Aug. 27th, 2012; accepted: Sep. 3rd, 2012

Abstract: Restoration of p53 function is considered to be a new therapeutic strategy for anti-cancers. Molecular

Dynamics (MD) simulations coupled with Molecular Mechanics/Possion-Boltzman Surface Area (MM-PBSA) method

were used to study the mechanism of the PMI-MDMX interaction. The results show that van der walls energy drives the

PMI-MDMX interaction. Calculations based on residue-residue interaction were also performed, and the results not

only suggest that five residues of PMI can produce strong interaction with MDMX, but also the CH-CH, CH-π, π-π

interactions predominate the binding of PMI in the hydrophobic cleft of MDMX. We expect that this study can

contribute significantly to the designs of the potent inhibitors inhibiting the PMI-MDMX interaction.

Keywords: p53-MDMX Interaction; Molecular Dynamics; MM-PBSA; Binding Free Energy

肿瘤蛋白 MDMX 与抑制剂 PMI 作用机制的

分子动力学研究*

程伟渊 1，梁志强 2，王伟2，伊长虹 2，王克彦 2，李洪云 2，陈建中 2#

1山东交通学院办公室，济南

2山东交通学院理学院，济南

Email: #chenjianzhong1970@163.com

收稿日期：2012 年8月23 日；修回日期：2012年8月27日；录用日期：2012年9月3日

摘要：恢复抑癌蛋白 p53的功能已经成为一种治疗癌症的新途径。本文采用分子动力学模拟和 MM-PBSA方

法计算了抑制剂 PMI与肿瘤蛋白 MDMX 的结合自由能。结果表明范德华相互作用驱动了 PMI 与MDMX 的结

合。同时也使用基于残基对的自由能分解方法计算了残基–残基相互作用，结果不仅表明 PMI 的5个残基能与

MDMX 产生强烈的相互作用，而且也表明CH-CH，CH-π，π-π相互作用主导了 PMI 在MDMX疏水性裂缝中的

结合。我们期望这个研究能为抑制p53-MDMX 相互作用药物的研发提供理论上的启示。

关键词：p53-MDMX 相互作用；分子动力学；MM-PBSA；结合自由能

1. 引言

人类 p53 蛋白是由393 个氨基酸组成的核磷蛋

白，p53 蛋白的一级结构可分为三个区域：N端酸性

区，由 1-75 位氨基酸组成；中间疏水区，由100-300

位氨基酸组成；C端碱性区，主要由 310-390 位氨基

酸组成。在正常的细胞中，p53及其下游分子 MDM2

可以调控促癌转移分子 Slug，通过形成 p53-MDM2-

Slug 复合体改变Slug 的稳定性，抑制癌细胞转移能力

*资助信息：国家自然科学基金(Nos. 11104164)、山东交通学院博士

启动资金和校自然基金。

#通讯作者。

肿瘤蛋白 MDMX 与抑制剂 PMI 作用机制的分子动力学研究

[1]。因此蛋白p53 素有“基因卫士”之称，它在细胞

生长周期和DNA 修补等方面起到重要作用[2]。活性的

p53 能有效地抑制肿瘤的生长，保护人体肌体细胞免

受肿瘤的侵袭[3]。但是肿瘤蛋白 MDM2/MDMX 能直

接与 p53 结合，限制了p53 的活性功能，世界上 50%

的癌症患者的体内发现了 MDM2/MDMX 的过度表达

证实这个结论[4]。因此，阻断 p53与MDM2 /M D MX

相互作用成为治疗癌症的新途径。

肿瘤蛋白 MDM2 和MDMX 的N端与 p53蛋白 N

端的 TA 区域结合，从而负调控p53的功能活性[5]。

MDMX 又称作 MDM4，在氨基酸残基序列上，MDMX

与MDM2 的序列一致性达到 54%[6,7] ，在结构上

MDMX 与MDM2 显示了一个共同的βαβαβ 的拓扑结

构(图1)[8]。两个肿瘤蛋白都直接与 p53 相互作用，致

使p53 功能失活。但是MDMX 不能用作 p53 的转录

靶标，这又在作用上不同于 MDM2。研究表明 MDMX

在人体内的过度表达的确诱发了几种癌症[9]。因此抑

制p53-MDM2和p53-MDMX相互作用的双重抑制剂

的研发成为癌症治疗的重点。

抑癌蛋白p53 疏水性表面的三个氨基酸残基

Phe19′，Trp23′和Leu26′插入到 MDM2 和MDMX 的

疏水性裂缝[5,10,11]，从而与MDM2/MDMX 相互作用。

在结构上，由 MDM2的残基 His96 到MDMX 的Pro95

的转换致使C端α螺旋产生小的偏差[8]。因此一些课

题组以 p53-MDM2/MDMX 相互作用为靶标设计多个

类型的肽类和非肽类抑制剂[3,12-14]。这些抑制剂能以

较高的亲和能与MDM2 结合，较好地抑制了 p53-

MDM2 相互作用，但对 p53-MDMX 相互作用抑制效

果比较差。Pazgier 等人合成的肽类抑制剂PMI能与

MDMX 产生较高的结合能[8]。PMI 在结构上呈现出 α

螺旋的形式(图1)，其残基序列为TSFAEYWNLLSP，

PMI 能够以 4.15 nM的较强结合能力与 MDMX结合

[8]。因此在原子层次上研究 PMI与MDMX 的相互作

用机制对以 p53-MDMX 相互作用为靶标的抑制剂的

设计有重要意义。

目前，分子动力学模拟和结合自由能计算已经成

为研究蛋白质–蛋白质相互作用的重要工具。它们能

够在原子层次上理解PMI 与MDMX 的相互作用机

制，有利于阐明 PMI-MDMX 复合物的结构–亲和能

关系。本文选取了来自蛋白质库的结构(3EQY)[8]作为

研究的初始模型。图 1给出了 PMI-MDMX 复合物的

结构。本工作采用已经成功使用的 MM-PBSA 方法

[7,15-24]和分子动力学模拟研究 PMI与MDMX 的结合

机制。能够为p53-MDMX 相互作用的小分子抑制剂

的设计提供理论上的指导。

2. 材料和方法

2.1. 分子动力学模拟

用于 PMI-MDMX 复合物分子动力学模拟的初始

构象取自蛋白质库(3EQY)，所有的结晶水分子保留在

初始构象中。复合物晶体结构中缺失的氢原子由

Amber12中的 Tleap 模块添加[25]。MDMX，PMI 和水

分子的力场参数均取自Amber 中的ff03 力场[26]。

分子动力学模拟采用 Amber12 中的 Sander程序。

PMI-MDMX的复合体溶解在显性的 TIP3P 水盒子里，

水盒子的厚度为10 Å。两个氯离子添加到由水和复合

体组成的系统，以保证整个系统的电中性。为了消除

原子间一些不合理的接触，对复合体体系执行两步的

系统优化：1) 约束溶质，优化溶剂和中和离子，约束

力常数为 100 kcal/(mol·Å2)；2) 无约束地优化整个系

统. 每一步优化均先执行3000 步的最都下降优化，接

着执行 3000步的共轭梯度优化。然后在300 ps内把

系统从 0 K加热到 300 K，随后进行 300 ps的常温 300

K，常压1标准大气压的动力学平衡。最后是 10 ns

的无约束分子动力学模拟。

模拟期间采用SHAK 方法限制所有含氢原子化

学键的伸缩[27]。模拟积分步长为2 fs。PME 方法用来

计算长程静电相互作用。应用周期性边界条件以消除

Figure 1. Structure of PMI-MDMX complex. MDMX and PMI are

showed in new cartoon, the residues Phe3′, Trp7′ and Leu10′ are

displayed in ball-stick mode

图1. PMI-MDMX复合物的结构，MDMX和PMI 以新卡通模式

显示，Phe3′，Trp7′和Leu10′以球棒模式显示

肿瘤蛋白 MDMX 与抑制剂 PMI 作用机制的分子动力学研究

溶剂盒子的边缘效应。非成键相互作用的截断值为

2.2. MM-PBSA 计算

采用单轨迹方案的MM-PBSA 方法计算肽类抑制

剂PM

(1)

其中

10.0 Å。同时，监测了系统的能量和主链原子相对于

初始优化结构的RMSD 随时间的函数，以判断系统平

衡的可靠性。

I与MDMX 的结合自由能。从动力学模拟轨迹

中每隔一定的时间间隔取出体系的结构，删掉构象中

的水分子和氯离子，对每一个构象由下面的方程计算

结合自由能。

1MM so

GE GTS 

E是气相中的分子力学能贡献， 1

G

结合

溶解自

由能对结合的贡献，

TS表示熵变对自由能

的贡献。

分子

E可以进一步分部分：成两

Mee

EEE

vdw (2)

式中和分别表示气相中的静电相互作用和

1ee

Evdw

E

范德华能。溶解自由能也由如下的两个成分组成：

opbs

GGG

urf 3)

式中

(

G和

urf

G分别代表极性溶解自由能和非极

由能。前者的成性溶解自分可以通过有限差分法求解

泊松–玻尔兹曼方程获得，溶质和溶剂的介电常数分

别设为 1.0 和80.0。后一项由下列的经验方程求解：

surf

GSASA



 

(4)

式中的值分别取为0.00542 kcal/(mol·Å2)和0.92 kcal/

ΔS是由于自由度的变化导致的熵变对结合自由

能的贡献

(5)

其中和分别表示平动和转动自由度变化

简振模方

残基–残基相互作用的计算

自由能分解到每一个残基的贡献，有助于定量地

理解

mol.

，TS可以表述为方程(5)为：



trans rot vib

TS TSSS 

trans

S

变化

rot

S

，这两项导致的熵用经典的统计力学方法计算。

S表示振动自由度的变化产生的熵贡献，该项应用

法进行计算。本文选择的体系中，抑制剂与

MDMX 的疏水性基团间产生较强的吸引作用，致使

结合前后运动的模式发生了变化。

2.3.

抑制剂和残基的相互作用，有助于定量地阐明

PMI-MDMX复合体的结构亲和能关系。Amber12中

基于成对残基相互作用的自由能分解程序 GBSA

(Generalized Born/Surface Area)能将残基–残基相互

作用分解为下面的方程表达式。

residue-residue 1eevdw

GEE

pb surf



  (6)

其中真空中的静电相互作用和范德华

用

(1ee

E)作

(vdw



)由分子力学方法计算，极性溶剂化能(



)

由GB 型计算，而非极性溶剂化能(模

urf

G)由LCPO

方法计算获得。

3. 结果和讨论

动力学平衡的稳定性

为评估动力学模拟的质量和系统平衡的可靠性,

我们

3.2. 结合自由能计算

抑制剂与蛋白质的结合自由能不仅能衡量二者

结合

3.1.

使用 Amber中的 Ptraj 模块分析了蛋白质主链原

子相对晶格结构的均方根偏差(RMSD)随时间的函数

(图2)。依据图2，动力学模拟 4 ns 以后，系统达到了

平衡，且 RMSD的平均值为 1.15 Å，涨落范围低于

0.60 Å。同时我们还监控了系统的动能、势能和总能

量随时间的变化关系(图3)，由图3观察到，模拟过程

中三种能量很稳定，无异常变化。以上结果表明用于

后加工分析的动力学轨迹的稳定性是可靠的。

的强弱，也能反映出抑制剂与蛋白质结合的不同

作用成分。因此本文使用 MM-PBSA 方法计算了抑制

剂PMI 和MDMX的结合自由能，自由能的组成成分

列在表 1中。

Figure 2. Root-mean-square deviation of the backbone ats on om

PMI-MDMX complex

图2. MD模拟中主链原子的均方根偏差

肿瘤蛋白 MDMX 与抑制剂 PMI 作用机制的分子动力学研究

Figure 3. The energies of PMI-MDMX complex as function of tim

observed during MD simulaion, EKTOT (up), EPTOT (down) an

关系: EKTOT()和ETOT(中)

alculated by MM-PBSA method (kcal/mol)a

表1. MM-PBSA 计算所得到的能量(kcal/mol)a

Component PMI-MDMX I Delta

依据表 1列出的各自由能成分，PMI 与MDMX 的

结合自由能为–17.18 kcal/mol，体现出 PMI 能以较强

的结和能力与 MDMX相互作用。PMI 与MDMX的

范德华相互作用能ΔEvdw 是–61.30 kcal/mol，该作用利

于PMI 与MDMX的结合，同时与溶剂可及表面积相

关的非极性溶解自由能 ΔGsurf (–7.81 kcal/mol)也为

PMI 的结合提供了有利贡献。从表1可以看到，虽然

静电相互作用能ΔEele 也非常有利于抑制剂PMI 与

MDMX 的结合，但该有利的相互作用完全被更强的

极性溶解自由能 ΔGpb 抵消。在两个有力的作用成分

中，范德华相互作用能是非极性溶解自由能的 8倍多，

因此范德华相互作用是PMI 与MDMX 结合的主导力

量。该结果与我们先前的计算研究相吻合[28,29]。

ETOT (middle)

图3. 动力学模拟过程中PMI-MDMX复合体的能量随时间的变化

上)，EPTOT(下

Table 1. Results c

MDMX PM

Meatd Mean Std Mean Std Mean Std n S

E – – 1 –

–

– – –

ele 2010.49 40.341657.35 31.52–225.191.59127.96 8.90

Evdw –385.79 14.09 –309.37 14.35 –15.12 3.21 –61.30 2.35

Eint 2090.15 26.07 1843.06 23.50 247.09 9.57 –0.00 0.00

Egas –306.13 15.49 –123.66 14.27 6.79 1.20 189.26 20.85

Gsurf 33.13 0.47 31.46 0.46 9.04 0.15 –7.37 0.30

Gpb 1180.98 37.32 1077.54 28.04 251.629.34 148.18 22.90

Gsol –1147.85 37.14 –1046.08 27.91 –242.58 9.31 140.81 22.81

Gpbele –3191.47 13.48 –2734.89 12.87 –476.80 5.22 20.22 2.80

Gpbtot –1453.98 26.81 –1169.74 23.83 –235.79 10.16 –48.45 3.95

TStra 16.10 0.00 15.97 0.00 14.28 0.00 –14.16 0.00

TSrot 15.92 0.01 15.75 0.01 12.89 0.03 –12.72 0.04

TSvib 090.433.88 955.42 3.13 139.41 0.85 –4.39 3.54

TStot 1122.45 3.88 987.14 3.13 166.58 0.85 –31.27 3.56

ΔGbind –17.18

aEele 和示静电作范德华作用能，Eint 表示由键伸、键角弯折和二面角扭转贡献的内能，Egas = Eele Evdw + Eint；G分别是非极溶剂化

能和极性能，Gsol 是溶解自由能且 Gsol = Gsurf + Gpb；Gpbele = Eele + Gpb；Gpbtot = Gsol + Egas；tra，TSrot 和TSvib 分别表示体系的平转动和振动自由度熵

MDMX 的结合模式，

阐明

PMI-MDMX 复合体中主要残基的相对位置。依据图

4，PMI 的5个残基能与MDMX 产生强于 1.0 kcal/mol

Evdw 分别表

溶剂化

用能和 + surf 和Gpb

动、

性

变对自由能的贡献；TStot = TStra + TSrot + TS vib；ΔGbind = Gpbtot – TStot。

3.4. 结构–能量关系分析

为了能定量地研究PMI 与

PMI-MDMX 复合体的结构–功能关系，本文采

用基于残基对的自由能分解方法计算了抑制剂与

MDMX 各残基的相互作用(图4)。同时，图 5画出了

的相互作用，这表明抑制剂 PMI的确能和 p53 相互竞争

与MDMX的结合，从而能较好地干扰 p53-MDMX 相互

作用，我们将从结构和能量的角度阐述它们的作用机制。

抑制剂PMI 的残基Phe3′与MDMX 的4个残基

产生较强烈的相互作用，这 4个残基分别是 Ile60、

肿瘤蛋白 MDMX 与抑制剂 PMI 作用机制的分子动力学研究

Met61、Tyr66和Gln71。Phe3′与Tyr66 的相互作用能

是–2

.84 kcal/mol，这在结构上与两个残基的苯环相互

靠近而产生的π-π相互作用相吻合(图5)。从图 5和表

2中可观察到，Phe3′与Gln71 间形成了一个氢键，该

氢键为 PMI与MDMX 的结合贡献了–3.52 kcal/mol

的相互作用能(图4)。Phe3′与残基 Ile60和Met61 的相

Figure 4. Residue-residue interaction spectrum between the inhibitor PMI and MDMX

图4. 抑制剂 PMI 中关键残基与MDMX 各个分离残基的相互作用谱

互作用分别是–1.92和–1.46 kcal/mol，这两个相互作

用能主要来源于残基

Phe3′的苯环间的CH-π相互作用(图5)。因此，4个残

Val92。Tr p7′与Met53

产生

Ile60 和Met61 的CH基团与

基Ile60、Met61、Tyr66 和Gln71 形成了 MDMX 与残

基Phe3′的疏水性结合口袋。

由图 4可得，抑制剂 PMI 的残基Trp7′与MDMX

的5个残基产生了较强的相互作用，这些残基分别是

Met53、Leu56、Gly57、Ile60 和

了最强的相互作用，相互作用能是–3.58 kcal/

mol，该能量主要有两个来源：1) Met53 的烷基与 Tr p7′

的吲哚产生 CH-π相互作用，2) Trp7′的吲哚环上的N

Figure 5. Relative geometries of the key residues in PMI-MDMX

complex and hydrogen bonds

图5. PMI-MDMX复合体中主要残基的相对位置以及形成的氢键

肿瘤蛋白 MDMX 与抑制剂 PMI 作用机制的分子动力学研究

Table 2. The hydrogen bonds of the key residues

表2. 主要残基的氢键分析

Donora Acceptorb Distancec/Å Angled/(˚)Freq.

e/%

Phe3′-N-H Gln71-OE1 3.112 146.83 46.54

Tr p7′-NE1-HE1 Met53-OE1 2.754 151.43 92.25

a供体原子；b受体原子；c距离；d角度；e占有率。

提供一个氢原子与Met53 的羰基氧原子(O)形成一个

氢键(见表2和图 5)。Tr p7′与Leu56，Gly57，Ile6 和

CH 基团。故

MDMX 的残基 Met53、Leu56、Gly57 Ile60 和Val92

形成 7′的疏

4，基 ′与的

残V5r99强

3和Val92的相

互作用能分别是–1.91 和–11 kcal/mol，从结构上看，

驱动了PMI 在MDMX疏水性裂

缝中

53-MDM3/MDMX 相互作用双重抑制

供理论上的启示。

5. 致谢

1): 4-5.

[4] S. Uldrijan, W. J. Pannekoek and K. H. Vousden. An essential

n of the extreme C-terminus of MDM2 can be provided

MX. The EMBO Journal, 2006, 26(1): 102-112.

[5] G. M. Popowicz, A. Czarna and S. Wolf. Structures of low

iscovery.

[6] T. L. Joseph, A. Madhumalar, C. J. Brown, et al. Differential

binding of p53 and nutlin to MDM2 and MDMX: Computational

167-1181.

t al. Computational studies of

difference ineptide and non-peptide inhibitors

M2 and

al92 相互作用能分别是–1.58，–1.66，–1.29 和–1.89

果恰好在结构上吻合了这cal/mol，该结 4个残基的

与Trp7′的吲哚环间的 CH-π相互作用

、

了Trp 水性结合口袋。

依据图 PMI 的残 Leu10 MDMX 4个

基Met53 、a l92、Pro9 和Ty 形成于–1.0

kcal/mol 的相互作用。Leu10′与Met5

这两个作用主要来自 Met53 和Val92 的烷基与Leu10′

烷基间的 CH-CH 相互作用(图5)。Leu10′与Pro95 和

Tyr99 的相互作用能分别是是–1.25 和–2.06 kcal/mol，

这在结构上与 Leu10′的烷基和His96 的五元环和

Pro95 多元环间的 CH-π相互作用吻合(见图 5)。因此

残基 Met53、Val92、Pro95 和Tyr99构建了 Leu10′的

疏水性结合口袋。

依据图 4，除上述分析的三个残基外，还观察到

另外两个残基 Tyr6′和Ser11′也与 MDMX 产生较强的

相互作用。Tyr6′与残基Gln71、His72、Val92 和Lys93

的相互作用能分别是–1.52，–2.42、–1.57 和–1.52

kcal/mol，这主要归功于 Tyr6′的苯环与残基 Gln71、

His72、Val92和Lys93 烷基间的 CH-π相互作用。Ser11′

与Lys50 的作用是–3.68 kcal/mol，这个作用主要来源

于Ser11′的烷基与Lys50 烷基间的 CH-CH 相互作用。

上述分析基本上与J. Z. H. Zhang等人的量子力学研

究[30]以及我们先前的研究相吻合[28,29]。总之，CH-CH，

CH-π和π-π相互作用

的结合。

4. 结论

本文对 PMI-MDMX 复合体执行了10 ns的分子

动力学模拟以研究抑制剂PMI 与MDMX 的作用机

制。采用MM-PBSA 方法计算了 PMI 与MDMX 的结

合自由能，结果表明范德华相互作用主导了抑制剂

PMI 与MDMX 的结合。同时使用基于残基对的自由

能分解方法计算了残基–残基相互作用，结果显示

PMI 的5个残基Phe3′、Tyr6′、Tr p7′、Leu10′和Ser11′

能够与 MDMX产生较强的相互作用。我们期望该研

究能够为抑制 p

剂的设计提

本文由国家自然科学基金(Nos. 11104164)、山东

交通学院博士启动资金和校自然基金资助。

参考文献 (References)

[1] S. P. ang, W. L. Wang, Y. L. Chang, et al. p53 controls cancer

cell invasion by inducing the MDM2-mediated degradation of

Slug. Nature Cell Biology, 2009, 11(6): 694-704.

[2] K. H. Vousden, D. P. Lane. p53 in health and disease. Nature

Reviews Molecular Cell Biology, 2007, 8(4): 275-283.

[3] A. Shmueli, M. Oren. Regulation of p53 by Mdm2: Fate is in the

numbers. Molecular Cell, 2004, 13(

functio

by MD

molecular weight inhibitors bound to MDMX and MDM2 reveal

new approaches for p53-MDMX/MDM2 antagonist drug d

Cell Cycle, 2010, 9(6): 1104-1111.

studies. Cell Cycle, 2010, 9(6): 1

[7] J. Chen, D. Zhang, Y. Zhang, e

binding modes of p

to MDM2/MDMX based on molecular dynamics simulations.

International Journal of Molecular Sciences, 2012, 13(2): 2176-

2195.

[8] M. Pazgier, M. Liu, G. Zou, et al. Structural basis for high-

affinity peptide inhibition of p53 interactions with MD

MDMX. Proceedings of the National Academy of Sciences,

2009, 106(12): 4665-4670.

[9] Y. F. M. Ramos, R. Stad, J. Attema, et al. Aberrant expression of

HDMX proteins in tumor cells correlates with wild-type p53.

Cancer Research, 2001, 61(5): 1839-1842.

[10] J. Phan, Z. Li, A. Kasprzak, et al. Structure-based design of high

affinity peptides inhibiting the interaction of p53 with MDM2

and MDMX. The Journal of Biological Chemistry, 2010, 285(3):

2174-2183.

[11] A. Czarna, G. M. Popowicz, A. Pecak, et al. High affinity

interaction of the p53 peptide-analogue with human Mdm2 and

Mdmx. Cell Cycle, 2009, 8(8): 1176-1184.

[12] K. Ding, Y. Lu, Z. Nikolovska-Coleska, et al. Structure-based

design of spiro-oxindoles as potent, specific small-molecule

inhibitors of the MDM2-p53 interaction. Journal of Medicinal

Chemistry, 2006, 49(12): 3432-3435.

[13] J. K. Murray, S. H. Gellman. Targeting protein-protein interactions:

Lessons from p53/MDM2. Biopolymers, 2007, 88(5): 657-686.

[14] B. L. Grasberger, T. Lu, C. Schubert, et al. Discovery and

cocrystal structure of benzodiazepinedione HDM2 antagonists

that activate p53 in cells. Journal of Medicinal Chemistry, 2005,

肿瘤蛋白 MDMX 与抑制剂 PMI 作用机制的分子动力学研究

ynamic simulation.

namics study. Chemistry—A European Journal, 2008,

ease complexed with

t into mechanism of small

predicting the binding mode to HIV-1 R

utational

odel1. Journal of Molecular Biology, 2000,

ergy calculations.

tions of symmetric fluoro-

hibitors binding to Hsp90 using molecular

A computational analysis of

ulation. Compu-

48(4): 909-912.

[15] J. Chen, S. Zhang, X. Liu, et al. Insights into drug resistance of

mutations D30N and I50V to HIV-1 protease inhibitor TMC-114:

Free energy calculation and molecular d

Journal of Molecular Modeling, 2010, 16(3): 459-468.

[16] E. L. Wu, K. L. Han and J. Z. H. Zhang. Selectivity of neutral/

weakly basic P1 group inhibitors of thrombin and trypsin by a

molecular dy

14(28): 8704-8714.

[17] T. Hou, R. Yu. Molecular dynamics and free energy studies on

the wild-type and double mutant HIV-1 prot

amprenavir and two amprenavir-related inhibitors: Mechanism

for binding and drug resistance. Journal of Medicinal Chemistry,

2007, 50(6): 1177-1188.

[18] J. Chen, J. Wang, B. Xu, et al. Insigh

molecule inhibitors of the MDM2-p53 Interaction: Molecular

dynamics simulation and free energy analysis. Journal of Molecular

Graphics and Modelling, 2011: 46-53.

[19] J. Wang, P. Morin, W. Wang, et al. Use of MM-PBSA in

reproducing the binding free energies to HIV-1 RT of TIBO

derivatives and T of interaction mechanisms of peptide and non-peptide inhibitors

with MDMX based on molecular dynamics sim

efavirenz by docking and MM-PBSA. Journal of the American

Chemical Society, 2001, 123(22): 5221-5230.

[20] J. Wang, R. M. Wolf, J. W. Caldwell, et al. Development and

testing of a general amber force field. Journal of Comp

Chemistry, 2004, 25(9): 1157-1174.

[21] W. Wang, P. A. Kollman. Free energy calculations on dimer

stability of the HIV protease using molecular dynamics and a

continuum solvent m

303(4): 567-582.

[22] J. Chen, M. Yang, G. Hu, et al. Insights into the functional role

of protonation states in the HIV-1 protease-BEA369 complex:

Molecular dynamics simulations and free en

Journal of Molecular Modeling, 2009, 15(10): 1245-1252.

[23] J. Z. Chen, M. Y. Yang, C. H. Yi, et al. Molecular dynamics

simulation and free energy calcula

substituted diol-based HIV-1 protease inhibitors. Journal of

Molecular Structure: THEOCHEM, 2009, 899(1-3): 1-8.

[24] C. H. Yi, J. Z. Chen, S. H. Shi, et al. A computational analysis of

pyrazole-based in

dynamics simulation and the MM-GBSA method. Molecular

Simulation, 2010, 36(6): 454-460.

[25] D. A. Case, T. A. Darden, T. E. Cheatham III, et al. AMBER 12.

University of California, San Francisco, 2012.

[26] Y. Duan, C. Wu, S. Chowdhury, et al. A point-charge force field

for molecular mechanics simulations of proteins based on

condensed-phase quantum mechanical calculations. Journal of

Computational Chemistry, 2003, 24(16): 1999-2012.

[27] T. G. Coleman, H. C. Mesick and R. L. Darby. Numerical

integration. Annals of Biomedical Engineering, 1977, 5(4): 322-

328.

[28] W. Cheng, J. Chen, Z. Liang, et al.

tational and Theoretical Chemistry, 2012, 984: 43-50.

[29] 程伟渊, 梁志强, 张庆刚等. p53-MDM2相互作用的分子力学

和动力学研究[J]. 原子与分子物理学报, 2012, 29(3): 393-

399.

[30] Y. Ding, Y. Mei and J. Z. H. Zhang. Quantum mechanical studies

of residue-specific hydrophobic interactions in p53-MDM2 binding.

The Journal of Physical Chemistry B, 2008, 112(36): 11396-

11401.