ABSTRACT

The recent developments of application of microwave heating method in organic reactions were reviewed. They are widely used in esterification reaction, synthetic ether reaction, nucleophilic displacements reaction, saponification reaction, condensation reaction, asymmetric ring reaction, ring-opening reaction, coupling reaction, and synthetic heterocyclic compound reaction, etc.

Keywords:Microwave Irradiation, Organic Synthesis, Microwave Synthesis

微波催化有机合成化学反应

刘明¹，胡文祥^2*

¹首都师范大学，生命科学学院，北京

²北京神剑天军医学科学院，京东祥鹄微波化学联合实验室，北京

收稿日期：2018年10月11日；录用日期：2018年10月30日；发布日期：2018年11月6日

摘 要

微波有机合成化学是一门颇具特色的有机化学分支，具有反应迅速、产率高、选择性好等优点。在有机合成中已广泛用于酯化反应、合成醚反应、亲核取代反应、皂化反应、缩合反应、成环反应、开环反应、偶合反应、硝化反应、消除反应、Knoevenagel反应、重排反应、类Reformatsky反应、烷基化反应、Krapcho反应、合成杂环化合物及去保护基等。

关键词 :微波辐射，有机合成，微波合成

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1. 引言

微波技术应用于有机药物合成始于20世纪80年代中期，由Hu W.X.，Gedye和Giguere/Majetich等利用家用微波炉进行化学合成反应，开创了有机微波化学先河 [1] 。之后随着微波技术的成熟，逐渐运用到了各类反应中。微波由内而外的加热方式和微波对化学反应存在的“非热效应”，都在一定程度上促进了化学反应的进行。

胡文祥等用微波催化，仅用5 min就得到了产率为60%的一种优质的漂白剂邻苯二甲酰亚胺已过氧酸，它在消毒及卫生保健方面有许多独特的优点，但其常规合成需在160℃下，加压160 kpa，反应5 h。吴明书等用DMF作溶剂，无催化剂，微波辐射的条件下，使吲哚-2酮(1)和醛，酮(2)发生缩合反应，合成了3-芳基亚甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮类化合物，时间短，收率高 [2] [3] 。

微波技术在聚合物的合成，固化，交联等各个方面都有成功的应用，如聚氨酯的合成，聚稀烃的交联等。微波技术用于药物合成形成微波药物合成化学，是一门颇具特色的药物化学分支。

2. 微波催化有机合成反应

2.1. 酯化反应

己二酸二乙酯为无色油状液体，是一些有机合成的重要溶剂和中间体，广泛应用于化学工业和食品工业等。目前，己二酸二乙酯的制备大都采用传统的硫酸催化法、对甲苯磺酸催化法和杂多酸催化法等。董迎等用微波辐射改进该反应，微波功率420 W，醇:酸摩尔比为2.0:0.5，反应22 min，产品收率约为80%。由于其微波辐射装置不够合理，导致该反应过程中未能使用分水器，这对酯化反应收率有一定的影响。但是，己二酸二乙酯制备的酯化反应用上述传统方法进行2 h约等于利用微波催化22 min的效果，由此可见，微波催化的方法可以大大节约反应时间和节省能源。

1) 酯化反应的微波催化。经典的酯化反应之一是羧酸与醇发生反应生成羧酸酯(见图1(a))。此反应使用常规的加热回流，反应时间偏长，而用微波催化反应可以大大缩短反应时间。

2) 微波催化下9-呫吨羧酸甲酯的正交设计合成。9-呫吨羧酸甲酯是合成呫吨类抗胆碱能药物的一种重要的中间体(见图1(b))。以9-呫吨羧酸为原料，在浓硫酸催化下，一步酯化合成9-呫吨羧酸甲酯。但是常规的酯化反应需要18 h，反应时间较长，为了进一步优化实验条件，本实验室设计了在微波作用下，对中间产物9-呫吨羧酸甲酯的正交设计合成，探讨催化剂用量，微波功率和反应时间对该酯化反应的影响，找到了最佳实验条件。

微波催化合成9-呫吨羧酸甲酯的正交设计实验：取干净干燥的三口瓶100 mL加入2.28 g 9-呫吨羧酸(0.01 mol)、40 mL无水甲醇，室温下搅拌溶解，搅拌下滴加浓硫酸，放置于祥鹄微波催化合成萃取

图1. (a) 苯甲酸乙酯的合成反应；(b) 9-羟基-9-呫吨羧酸甲酯的合成

仪中，控制微波功率和反应时间，反应温度 68 ℃ 。后处理方法与常规方法相同，得到白色晶体，熔点：98℃~103℃。

在采用微波催化法合成9-呫吨羧酸甲酯中，影响反应产率的因素很多，主要有催化剂用量、微波功率、反应时间等。本实验根据单因素初步研究的结果，选择了辐射时间，微波功率和催化剂用量等3个因子作为考察对象，各个因子取3水平，用L₂₇(3¹³)正交表安排实验，优选出了合成了9-呫吨羧酸甲酯的最佳实验条件 [4] [5] 。

本实验室使用祥鹄微波催化合成萃取仪，开展了微波催化有机合成反应实验研究，包括微波催化下9-呫吨羧酸甲酯的正交设计合成和卡芬太尼的微波催化合成反应等。微波催化反应可以大大缩短反应时间，通过探讨催化剂用量、微波功率和时间对该酯化反应的影响，找到了最佳合成实验条件，同时观察到在极性反应体系中微波加快有机化学反应速度更加显著，可提高反应最终产率。

2.2. 氧化反应

研究发现在用苯制备苯酚时，羟基的获得可以以铁类似物( ${\text{Fe}}^{\text{2}+}+{\text{H}}_{\text{2}}{\text{O}}_{\text{2}}\to {\text{HO}}^{-}+{\text{OH}}^{-}+{\text{Fe}}^{\text{3}+}$ )作为催化剂并利用微波辐射。传统的加热法苯酚的产率只有0.6%，而采用微波辐射产率可提高到13.9% (图2)。在反应中微波为羟基的获得提供了足够的能量，使得反应速率提高，从而节省反应时间。

2.3. 缩合反应

程青芳等以香草醛为反应底物，丙二酸为试剂，醋酸铵为催化剂，采用微波辐射技术，经Knoevenagel-Doebner反应，在无溶剂条件下合成了阿魏酸。其研究了酸、醛和醋酸铵用量，微波功率和辐射时间对阿魏酸收率的影响，得到了最优合成阿魏酸的工艺条件。在此条件下产率为86.9%，阿魏酸的质量分数超过98% (图3)。如果在微波辐射功率为130~195 w，微波辐射时间为5~8 min，以PEG-800或PEG-1000做相转移催化剂，在冰乙酸/醋酸铵条件下，采用Henry反应，用对位取代苯甲醛和硝基乙烷快速合成β-甲基-β-硝基对位取代苯乙烯，见图4。

2.4. 有机物和无机物的杂合聚合反应

有机物和无机物的杂合聚合反应可在紫外辐射和加热等多种条件的刺激下得到不同的产物。随着微波技术的发展，微波被利用到促进有机物和无机物的杂合聚合反应中。例如溶胶反应，Clark等报道了微波加速烷氧基硅烷(Alkoxysilane)和正硅酸乙酯(Tetraethoxysilane)的溶胶反应(图5)，实验结果显示微波刺激可加快反应速度，改变杂合聚合物的性质。

图2. 苯环的氧化

图3. 缩合反应

图4. Henry反应

图5. 溶胶反应

2.5. 成环反应

1) 聚合物作载体的成环反应。乙内酰脲的合成类似于熟知的Edman降解(图6)，环的形成是基于N端为游离氨基的异硫氰酸酯通过脱氨基酸后关环而成。Wen-Ben Yeh等将微波技术应用于硫代海因(Thiohydantoins)和硫代四氢嘧啶酮(Thioxotetrahydropyrimidinones)的固相合成中，即将液相载体聚合物(HO-PEG-OH，微波MW-600)溶于二氯甲烷中，并在此溶液中加入氟保护氨基酸，溶于DCC/DMAP中，用微波辐射14 min即可。实验结果显示微波技术可以大大缩短反应时间，同时作为载体的聚合物暴露在微波中也能够保持稳定。

2) Biginelli环合。由酮、醛和氨类三个化合物进行的Biginelli环合反应(图7和图8)。Biginelli Functionalized Diydroppyrimidines (DHPMs)具有一定的生物特性，尤其是可作为钙离子通道阻断剂，而且许多先导化合物都是基于这个片段而合成的 [6] [7] [8] [9] 。早期报道了利用微波炉进行环合反应，在微波的作用下，使DHPMs的产率提高到95%并且极大地缩短了反应时间。

2.6. 开环反应

Goverdhan等在微波辐射条件下利用相转移催化剂实现了环酯与环醚的开环反应，反应时间较短，产物的纯度高(图9)。

图6. Edman降解

图7. Biginelli环合反应

图8. Biginelli环合反应

图9. 环酯与环醚的开环反应

2.7. 酰胺化反应

Doris等利用微波在溶液中通过两步合成N-酰基二氢嘧啶(图10)，第一步在微波下实现酰基化，第二步在微波作用下除去杂质，反应时间从几小时缩短到几分钟。

Krishna等利用微波辐射，在水溶液中一步法即伯醇和伯胺类化合物直接酰基化(图11)，反应时间较常规法大大减少并且产率有所提高。

2.8. 水解反应

魏俊发等报道了一种微波促进快速水解法，用95%~98%硫酸进行对甲苯磺酰化全氮冠醚水解(图12)，比常规加热水解所需时间缩短至原来的1/3000~1/8000，浓硫酸用量减少，而且产率提高。

2.9. Ugi反应

Ugi反应是一个四组分的缩合反应(图13)，包括氨、醛或酮、碳酸和氢氰类化合物。在固体作载体的前提下，利用微波来促进Ugi反应，四种化合物在微波刺激下3~5 min即可得到理想产率的产物并且具有较高的纯度。

2.10. 聚合物的合成反应

微波技术在化学反应中表现出了明显的优势，它增加了化学反应的选择活性同时使化学反应达到最优化。在大分子反应中，微波为单体和聚合物合成提供了有利条件，并且加快了聚合物类似物的合成反应。何荣红等通过利用微波辐射技术合成了Poly [2,2’-(m-phenylene)-5,5’-bibenzimidazole] (PBI)和Poly (2,5-benzimidazole) (ab-PBI) (图14，图15)，我们可以发现在微波作用下有更高的产率和更短的反应时间。同时，也显示出了微波效应可以作为加快单体和聚合物合成的一种有效方法。

2.11. 固相多肽合成反应

微波作用下的多肽缩合反应与传统方法相比，其连接率和连接速率都很高，同时多肽产物不会发生消旋，如Frnoc-Val-OH与NH2-Tyr(t-Bu)-Wang树脂缩合反应，微波作用下的连接率比常规方法提高了35.0%，而反应时间却缩短为传统方法的1/14，并且二肽产物Frnoc-Va1-Tyr(t-Bu)-OH的旋光性没有发生改变。Fmoc-Val-OH与NH2-Tyr(t-Bu)-Wang树脂缩合反应微波作用下的表观反应级数为2.3，表观活化能为104.7 kJ/mol，而传统方法下表观反应级数为2.9，表现活化能为142.4 kJ/mo1 [10] [11] [12] [13] [14] 。还有研究显示，使用超声波技术进行Boc-氨基酸得锌盐与Merrifield树脂成酯反应，与不采用超声波技术辅助的合成反应相比，合成速度明显提升。由此可见，超声波技术不仅在固相多肽合成中有应用实现，并且合成反应的产率较高。如下图16所示，即为二肽合成过程。

图10. N-酰基二氢嘧啶的合成

图11. 伯醇与伯胺的直接酰基化

图12. 对甲苯磺酰化全氮冠醚的水解

图13. Ugi反应

图14. BI的合成

图15. Ab-PBI的合成

图16. 二肽合成过程

3. 结语

微波技术在有机药物合成反应中，越来越显示出其反应迅速、完全、产率高、选择性好等优点 [15] - [23] ，在有机合成中已广泛用于酯化反应、合成醚反应、亲核取代反应、皂化反应、缩合反应、成环反应、开环反应、偶合反应、硝化反应、消除反应、Knoevenagel反应、重排反应、类Reformatsky反应、烷基化反应、Krapcho反应、合成杂环化合物及去保护基等方面。微波合成技术近年来在纳米材料等领域应用也愈来愈广泛 [24] [25] [26] [27] [28] ，在医药化学 [29] [30] [31] [32] [33] 等领域显示出了强大的生命力。

文章引用

刘 明,胡文祥. 微波催化有机合成化学反应
Organic Synthesis Reactions Catalysed with Microwave Irradiation[J]. 微波化学, 2018, 02(03): 70-78. https://doi.org/10.12677/MC.2018.23011

参考文献