 Medical Diagnosis 医疗诊断, 2011, 1, 13-17 http://dx.doi.org/10.12677/md.2011.12003 Published Online December 2011 (http://www.hanspub.org/journal/md) Copyright © 2011 Hanspub MD Advances in Research on GP73 and Its Diagnosis for Liver Cancer Yuanrong Zhu, Jianhua Lu Qidong Liver Cancer Institute, Qidong Email: zhyr6347@sina.com Received: Sep. 30th, 2011; revised: Nov. 5th, 2011; accepted: Nov. 8th, 2011. Abstract: Golgi protein 73 (GP73) is a novel serum marker for the detection of liver cancer. This paper reviews the advances related in structure, functions, expression and clinical application of GP73, and eva- luates the values in the diagnosis for liver cancer. Prospective comments for the key points of development and the direction—in-the-future are also addressed. Keywords: Golgi Protein 73; Liver Cancer; Diagnosis GP73 及其与肝癌诊断的研究进展 朱源荣，陆建华 启东肝癌防治研究所，启东 Email: zhyr6347@sina.com 收稿日期：2011 年9月30 日；修回日期：2011 年11 月5日；录用日期：2011 年11 月8日 摘 要：高尔基体蛋白 73(GP73)是一种新近发现的肝癌血清标志物。本文对 GP73 的结构、功能、表 达及临床应用相关的研究进展作一综述，对其诊断肝癌的价值作出初步评价，并展望今后的发展重点 和方向。 关键词：高尔基体糖蛋白 73；肝癌；诊断 1. 引言 特异性生物标志物的探寻、发现和应用是实现肝 细胞癌(HCC)准确诊断的 重要手段。上 世纪七十年 代 甲胎蛋白(AFP)被广泛应用于大规模人群筛检后，肝癌 早期诊断取得了突破性进展，治疗效果也因此获得了 大幅度提高。但在数十年的临床实践中，人们发现肝 癌患者的 AFP 阳性率有逐步下降的趋势[1-3]，因此继 续寻找新的肝癌诊断标志物仍处于热点状态。 近年来，随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学 技术的发展和应用，使肝癌标志物的研究取得了新的 进展[4]。许多新的血清标志物被相继发现，并在临床 应用中显现出较好的效果，高尔基体跨膜糖蛋白 73(golgi Glycoprotein 73，GP73)便是其中颇具潜力的 一种[5-8]。 2. GP73的结构和生物学特性 2.1. GP73的结构 GP73，又称Ⅱ型高尔基体膜蛋白(GOLPH2)或高 尔基体膜蛋白Ⅰ(GOLM1)。2000 年，Kladney RD在 研究成人巨大肝细胞肝炎(gigant cell hepatitis，GCH) 病原学时首次发现[9]，到 2004 年，GP73 的结构已基 本搞清[10,11]。应用 5'cDNA 快速扩增技术和自动双脱 氧链终止法双向测序，发现 GP73 乃编码相对分子质 量为 7.3 × 104的糖蛋白基因。该基因位于第 9号染色 体的长臂上，全长 3042bP，内含惟一开放读码框 (1200~1430bP)，两个真核细胞转录起始位点—甲硫氨 酸密码子(bP151 和178)，分别转录 400或391 个氨基 酸产物。3'非翻译区包含一个终止密码子(bP1351)和3 个多聚腺苷酸位点(bP1448、2950 和3003)。该基因的  朱源荣 等 及其与肝癌诊断的研究进展 GP73 14 编码的蛋白质富含酸性氨基酸，PI = 4.72，N-末端疏 水。C-末端编码的氨基酸位于细胞外区域，内含十四 (烷)酰化连续序列和5个糖基化位点，还包含一些卷 曲螺旋区。简言之，GP73 定位于高尔基体的顺面，主 要由细胞内、跨膜区和细胞外三部分构成。目前，Gen Bank 已公布人类 GP73 序列共 9条，其长度和核苷酸 序列都有不同，类似的 GP73 的共同特点是位于 N-端 或C-端都有一个卷曲螺旋区域。 2.2. GP73的功能 高尔基体是一个非常重要的细胞器，不但参与蛋 白加工，还参与细胞分化及细胞间信号传导，并在细 胞凋亡中扮演重要角色，其功能障碍可能与肿瘤的发 生、发展密切相关[12,13]。但 GP73的分泌、运输及生 化功能至今仍不明确。研究显示，GP73 是高尔基体顺 面膜囊上的一种整合膜蛋白，疾病状态时 GP73 可从 顺面膜囊上循环出来并到达胞内体以及细胞表面[10]， Bachest 等认为，GP73 是一种位于高尔基体内的整合 型糖蛋白，并非由细胞直接分泌产生[14]。Hu 等的研 究结果表明，GP73 的mRNA 与β肌动蛋白的 mRNA 特性相似[15]。GP73 在内涵体运输过程中，由细胞中 的包括弗林蛋白酶在内的前蛋白转化酶在其第 55 位 氨基酸处，酶切后释放到胞外进入血液中，成为 sGP73[16]。GP73 蛋白通过其细胞外的卷曲螺旋区与其 他蛋白质发生作用。有学者认为，GP73 对维持机体的 正常生存是不可或缺的，是维持肝、肾等内脏器官生 长发育的重要物质[17]。GP73 分布于人体大部分的组 织中，推测该蛋白质具有管家基因功能。其mRNA 和 蛋白在不同组织中表达水平的明显差异说明该蛋白可 能具有有效的调控能力和多种功能。 2.3. GP73的表达 GP73 存在于人体的多个器官组织中，在多种脏 器，多种细胞，多种癌症中均有表达，但表达水平相 差很大，最高相差 20 倍。GP73 在小肠、结肠和胃中 呈高表达，在心脏中表达最少。在肝、肾、脾、肺、 子宫及睾丸中表达很低或无表达。GP73 的表达主要见 于上皮细胞，免疫组化结果显示，GP73 在结肠肠腺表 面高分化结肠细胞中表达最为强烈。在肾脏、远曲小 管和集合管呈高表达，但肾小球几无表达。在肺部， 支气管纤毛柱状上皮细胞呈高表达。在前列腺中，表 达局限于前列腺体上皮细胞。在正常肝组织上，GP73 主要表达于胆管上皮细胞，而肝细胞则无表达或表达 很少，但在乙肝病毒(HBV)或腺病毒感染后，胆管细 胞的表达无明显变化，而肝细胞呈高表达[9,16-18]。有 意 思的是，在老龄动物正常肝细胞内其表达也明显上调。 在不同组织学亚型的肾癌中，乳头状癌(93.7%)和嫌色 细胞癌(100%)为高表达，而在不透明细胞癌(69.9%) 中低表达甚至下调[19]。对于前列腺癌，仅是沉积尿中 的GP73 对前列腺癌的诊断具有较高的敏感性和特异 性(分别为 75%和72%)，甚至优于前列腺特异性抗原 的诊断价值[16]。但在前列腺癌患者的血清中，不一定 能检测到 GP73。Song等[20]研究发现，Hsp90(heat shock protein in 90)抑制剂IP1-504 可以下调胰腺癌组织中的 GP73的表达。Fritzsche FR 等还发现 GP73 在精原细 胞癌中呈高表达，有望成为精原细胞瘤的诊断标志物 [21]。Riener Mo等的研究结果提示，85%的胆管癌组织 中GP73 呈高表达，其血清中的 GP73的中位数也明 显高于正常人[22]。Zhang F.等应用免疫组化技术检测 178例肺癌组织，发现所有腺癌组织(116 例)中GP73 均为高表达，且患者血清中的 GP73 也较正常人高 30%[23]。 3. GP73应用于肝癌诊断的研究 3.1. GP73与肝病的关系 Kladney RD在发现 GP73 后，进一步研究发现， 乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝硬化和自身免疫性肝 炎患者肝组织中，GP73 水平都高于正常肝脏 70 倍以 上，而各病理组之间无显著差异。因此认为，无论是 病毒感染引起，还是非病毒感染引起的肝病患者 GP73 表达水平均显著上调[24]。分析表明，正常肝组织中仅 有个别细胞有表达，而各种原因引发的肝脏疾病中， 几乎所有肝细胞均有表达，在肝硬化结节部位尤其强 烈。研究还表明，在人类肝癌细胞的 Hep3B细胞中， GP73 能通过 Ad5和Ad2型T细胞在RNA 水平进行 诱导，并证实 GP73 表达水平与腺病毒中 EIA 和DBP 蛋白质的出现呈正相关[25]。 Iftikhar R等的研究表明，肝脏的损伤反应可激发 GP73 的异常表达。激活的肝星状细胞可能是 GP73 潜 在来源。肝细胞中 GP73 水平可随急性肝炎和肝硬化 Copyright © 2011 Hanspub MD  朱源荣 等 及其与肝癌诊断的研究进展 15 GP73 病情的进展上调，并随着病情的好转而逐渐降低[26]。 GP73 水平与疾病的发展阶段相关，与评分无关。 2005 年，Block TM等用HBV 感染土拨鼠建立 HCC 模型，应用糖蛋白组学手段分析 HCC 组和正常 血清中的蛋白表达差异，结果发现HCC 组血清中出 现一个明显增强的FcA2G2 组分，进一步分析发现其 代表了 GP73 组分，从而推测其可能是 HCC 的重要肿 瘤标志物，并在人 HCC 患者中得到证实[27]。此后， GP73 应用于肝癌诊断的临床报道逐渐多见报道。 3.2. GP73诊断肝癌的初步应用 Marrero 等于 2005 年发表了首篇将 GP73 应用于 HCC诊断的研究报告[28]。通过western bl o t 法检测 352 名受试者，其中，HCC144例，肝硬化患者 152例， 健康对照 56例；若取10个相对单位(Ru)为临界值， GP73诊断肝癌的敏感性为 69%，特异性为 75%。在 早期肝癌中(T1：单个结节，直径 < 2 cm；T2：单个 结节，直径2~5 cm；或少于3个结节，每个结节直径 < 3 cm)，GP73的敏感性为 62%，显著优于 AFP的25%。 在AFP < 20 ug/L的HCC中，57%(32/56)GP73 水平显 著升高，从而提示诊断早期 HCCGP73 可能优于 AFP。 同年，Schwegler 等应用表面增强激光吸收/电离飞行 质谱技术研究 GP73 在肝脏疾病诊断中的价值，结果 显示，其诊断特异性和敏感度分别达 74%和95%，优 于AFP 和异常凝血酶原[29]。2007 年，又有多篇关于 GP73 的学术论文发表[30-33]，评论认为，GP73 是可靠 的肿瘤标志物。需要说明的是，至此发表的论文均出 自美国，欧亚各国均未见动静。且受试对象大多为 HCV 感染的患者，与中国国情有所差异。2007 年起， 我国学者开始关注 GP73 与人类肝脏疾病的关系[6]。 3.3. 我国应用 GP73 于肝癌诊断的研究 我国对 GP73 的临床研究报道始见于 2008 年 [34,35]，最先由毛一雷等对 173例血清：其中 HCC37 例，HBV 携带者 25 例，非肝病患者12 例，健康人 99 例，采用 western blot印迹法检测 GP73 的表达并定 量，用电化学发光法检测 AFP。结果显示，健康人与 非肝病患者的 GP73 水平相当(P = 0.2925)；肝癌病人 和HBV 携带者分别与对照组相比，GP73 相对值显著 增高(P = 0.0015和P = 0.0058)。GP73 诊断 HCC 的敏 感性达 76.9%，特异性达 92.8%，而 AFP 的敏感性仅 为48.6%。GP73 在肝脏其他良性疾病中不增高，在胆 管细胞型肝癌中部分(4/6)增高。GP73 水平与肝肿瘤大 小和分级没有明显关联。Hu 等[15]。检测亚洲 人血 清 中GP73 的表达，发现与 HBV 相关的肝癌组的检测数 值和乙肝、肝硬化组相比是最高的。血清 GP73 中位 水平在健康人组为 1.13 个单位，乙肝患者组为 3.01 个单位，肝硬化组为 5.68 个单位，HBV 感染的肝癌 组为 17.15 个单位。检测结果以 ROC 曲线反应，GP73 诊断 HCC 的敏感性为 77.4%，特异性为83.9%，而 AFP 则分别为 48.4%和96.8%，因此认为 GP73 比AFP 具有更高的敏感性，但特异性低于 AFP。作者比较了 western blot法与 RT-PCR法，发现肝癌病人 GP73 mRNA 水平在各人群组是最高的。该试验中 49.1%的肝 癌病人 AFP 是阴性的，据此作者认为 ROC 曲线能反应 出GP73 比AFP 在肝癌诊断方面有更强的优越性。进 一步的蛋白组学研究发现细胞内存在一种与 GP73 结 构相似的新型蛋白质，称其为 GP73 异质体。 李利军等[36]采用免疫组化染色 SP 法和IPP (Image-Pro Plus)图像分析软件检测分析 45 例原发性 肝癌(PHC)组织、癌旁组织及 14例正常肝组织中 GP73、AFP 及血管内皮生长因子(VEGF)的表达。结 果表明，这三种标志物在肝癌组织中表达均明显高于 癌旁组织和正常肝组织。GP73 水平与肿瘤大结节数 目、临床分期及 AFP 水平无明显相关，而与病理分级 与合并肝硬化相关。GP73 与VEGF在肿瘤中表达均 高于 AFP(均P < 0.05)。 毛一雷等[37]进一步的研究发现，GP73 和AFP 对 肝癌的敏感性分别为 74.6%和58.2%，特异性分别为 97.4%和85.3%，提出 GP73 优于 AFP。将GP73和AFP 联合检测后，敏感性和特异性则提高到89.2%和 85.2%。研究结果确立了 GP73 的正常值为 1.2(0.9~1.7) 相对单位(RU)，肝癌组平均值为 14.7(8.9~29.4)RU， HBV 携带者、肝硬化患者的 GP73值均有一定程度的 升高，但均小于5RU。肝癌患者GP73水平随着肿瘤 切除而下降，术后 14 天降到谷底，当肿瘤复发后， GP73 水平开始反弹。该研究收集的 4217 例血样涵盖 了黄种人、白人和黑人，包括了正常人 1690 名，HBV 携带者 337例，肝硬化 512 例，肝癌 789 例，其他肝 脏恶性占位 61 例，肝脏良性占位 206 例以及其癌症患 Copyright © 2011 Hanspub MD  朱源荣 等 及其与肝癌诊断的研究进展 GP73 16 者622 例，是迄今国际上关于 GP73 应用研究最大样 本量的调研报告。 去年以来，又有一批显示应用 GP73 于肝癌诊断 具有积极意义的学术论文发表[38-48]，大都采用了双抗 体夹心 ELISA法测定血清 GP73，不仅操作简便，且 以ng/ml为单位作 GP73准确定量。付超等[38]设定 GP73 浓度 85.5 ng/ml作为 HCC 诊断的临界值，此时 敏感性和特异性可达到 69.7%和75.3%。在 PHC 组， GP73 敏感性高于 AFP但没有统计学差异(70.0% vs 52.5%，P = 0.143)，而在肝转移癌组其敏感性显著高 于AFP(63.9% vs 5.6%，P < 0.01)。GP73 和AFP 联合 检测可使 HCC 组和肝转移癌组敏感性分别提高到 82.5 和63.9。赵秀英等[39]以GP73100 ng/ml为临界值， 诊断 HCC 的敏感性为 76.7%，特异性为 73.2%。正常 对照组的 GP73 浓度为(22.1 ± 8.5) ng/ml，慢性肝炎组 和肝硬化组为(81.4 ± 57.2) ng/ml，HCC 组为(271.5 ± 202.3) ng/ ml。HCC 患者的 GP73 浓度与治疗效果及预 后有一定的相关性。张祖平等[40]和张亚松等[41]研究结 果认为，GP73对PHC 的早期诊断具有良好的应用价 值，GP73 与AFP 联合检测可提高诊断肝癌的敏感性， 特别有助于 AFP阴性肝癌患者的诊断。梁冠林等[42] 的研究表明，血清 GP73浓度与 HBV-DNA 复制情况 有相关性，具有统计学意义。但是不受 HCC 的病理 因素(癌栓、大小、包膜等)的影响。李淑群等[43]采用 免疫组化 SP 法检测 80 例HCC、10 例肝胆管细胞癌、 10 例正常肝组织中的GP73，同时测定 HCC 组织中 AFP。结果：GP73 在HCC、肝胆管细胞癌、正常肝 组织中的阳性率分别为 85%、60%和37%，HCC 组与 其他各组比较，P均 < 0.05。GP73 表达与 HCC是否 合并有肝硬化、腹水、淋巴结转移及门静脉分支侵犯 等有关(P均 < 0.05)。 4. 结语与展望 为建立一个形式化的框架用于指导癌症生物标志 物的评估和开发过程，美国国家癌症研究所(NCI)的早 期诊断研究网络曾制订一个 5期计划[49]。针对 GP73 的开发应用目标是(a)确定能否在肝病或非肝病患者 血清中检测到 GP73，(b)确定肝细胞癌(HCC)患者血清 中GP73 浓度是否比肝硬化患者的更高，(c)比较 GP73 和AFP 在区分HCC 与非肿瘤慢性肝病时所表现的性 能特征。这些年来，众多科学家通过各自的实践，证 实了 GP73 是有价值的肝癌血清标志物。 随着蛋白组学技术的进一步发展，岩藻糖基化的 GP73-即GP73 异质体被发现，在一项包括80 名患者 的研究中，GP73 诊断肝癌的敏感性和特异性为 65% 和90%，而GP73异质体的敏感性和特异性则高达 90% 和100%[50]。提示了 GP73异质体是更好的肝癌标志 物。但有待进一步证实。 GP73 的临床应用尚不超过十年时间，国内外文献 报道都表明其对肝癌有诊断价值，与 AFP 联合检测可 优势互补，提高诊断的敏感性和特异性，这些已基本 达成共识，推广应用将成趋势。但其对肝癌的早期诊 断价值，对 AFP 阴性 HCC 的诊断作用以及对 HCC 复 发转移的预警作用等尚待研究肯定。此外，检测试剂、 方法的标准化等也有待完善和统一，以提高准确性和 可比性。更重要的是，尽管 GP73 在健康人的血清中 不会出现高表达，但在肝癌、肝硬化进展期、急性肝 炎等肝细胞损伤的情况下都会出现高表达，三者虽然 在群体统计学上能比较出差异，而在临床面对个体患 者作出判断时，还须慎重。GP73 的高表达涉及到它的 来源、功能和特异性问题，对于相关疾病的鉴别诊断， 尚需资料的积累和实验研究的进展。 参考文献 (References) [1] 朱源荣, 陆建华, 王金兵等. 肝癌高发区不同人群乙肝及丙 肝病毒标志物阳性率的变化[J]. 中国肿瘤, 2011, 20(6): 409- 412. 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