ABSTRACT

Parkinson’s disease is one of the common neurodegenerative diseases in elder patients, which brings huge emotional and economic burden to the family and society. Thus, how to early diagnose and treat the disease is essential to PD patients. With the fast development of neurological imaging technologies, PD image diagnosis has new methods. Therefore, present review covers the use of transcranial sonography, magnetic resonance imaging, single-photon emission computed tomographic imaging, positron emission computed tomography in visualize cerebral blood circulation, cerebral metabolism, neurotransmitters, transporter, receptors and sonography changes in PD patients, and we hope to provide certain help in clinical setting.

Keywords:Parkinson’s Disease, Neurological Imaging Technologies, Diagnosis

影像学技术在帕金森病临床诊断中的应用

张学凯¹，时晶¹，张立苹^2*

¹北京中医药大学东直门医院脑病三科，北京

²北京中医药大学东直门医院放射科，北京

收稿日期：2017年6月9日；录用日期：2017年6月24日；发布日期：2017年6月28日

摘 要

帕金森病作为中老年神经系统的一种常见退行性疾病，给家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。如何早期诊断和治疗对帕金森病患者的病情进展和总体预后至关重要。近些年来，影像学技术的进展使得PD影像学诊断有了新突破。因此，本文将分别概述经颅超声成像、核磁共振、单光子发射计算机断层显像、正电子发射计算机断层显像等影像技术通过显示脑血流、代谢、神经递质、转运体、受体、黑质回声改变在诊断PD方面的应用。以期为临床诊断PD提供参考。

关键词 :帕金森病，神经影像学，诊断

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1. 前言

帕金森病(Parkinson’s disease)是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，其临床特征包括震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状 [1] 。患者脑内病理变化主要包括黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成；脑内生化改变包括纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡 [2] 。目前，我国65岁以上人群总体患病率为1700/10万，并随年龄增长而升高，给家庭和社会带来沉重的精神和经济负担 [1] 。早期诊断和治疗对帕金森病患者的病情进展和总体预后至关重要。近些年来，影像学科的技术进展使得PD影像学诊断有了新突破。本文将分别概述影像学技术在诊断PD方面的应用。其中着重介绍经颅超声成像(TCS)、核磁共振(MRI)、单光子发射计算机断层显像(SPECT/CT)、正电子发射计算机断层显像(PET)、等为代表的功能成像技术，在通过显示脑血流、代谢、神经递质、转运体、受体、黑质回声改变，对PD的诊断均有各自的优越性。

2. 经颅超声显像(Transcranialsonography, TCS)

TCS作为一种非侵入性的技术，被广泛用于常规脑血管病的诊断，例如脑血管狭窄、动静脉畸形等。随着人们对超声技术认识的不断深化，自1995年Becker等人首次报道采用TCS技术可以发现中脑黑质区强回声(hyperechogenicity, SN+)以来 [3] ，TCS在帕金森病诊断及鉴别诊断中的价值受到越来越多的重视，成为早期帕金森病重要的辅助诊断或鉴别诊断工具。黑质区超声显像(substantianigra area transcranialsonography, SN-TCS)被认为是一项有效且无创的诊断手法。有研究发现，SN区的高回声信号可出现在超过90%的原发性PD，因此可作为PD早期的诊断依据 [4] 。TCS更被欧洲神经病学联盟等组织推荐用于PD早期诊断及高危人群监测 [5] 。陈生弟教授等人的研究首次报道了中国人群SN高回声信号与统一帕金森病评定量表第二部分的相关性，且SN高回声与疾病严重程度及药物疗效不佳有关 [6] 。另外，TCS还能够检测到血管的狭窄程度，也可以鉴别诊断PD与血管性帕金森综合征。但是，虽TCS具有便捷快速且无创、价格低廉等优势，是一种实用的PD患者筛查工具，适用于PD患者的早期诊断，进而早期治疗及干预，改善预后。但由于国内缺少TCS诊断的大样本、长周期研究，国内的人群切断值还需要进一步研究。

3. 磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)

传统MRI信噪比及空间分辨率低，很难发现PD脑区的异常，因此达不到满意的诊断效果。但随着技术发展，功能性磁共振(functional MRI)和磁共振波普分析(magnetic resonance spectroscopy, MRS)的出现，因其能够监测大脑内物质代谢情况，显示大脑生理及病理生理过程 [7] ，因此越来越多的被用于PD早期诊断。

3.1. 结构核磁

普通结构MRI已经证实可以依据大脑脚区域和皮质下运动区萎缩部位的不同准确鉴别PD、MSA、正常人。其中对PSP的鉴别敏感性达到74%~83%、而PD特异性达到79%~94%。高场强的MRI有着更高的灵敏度，因此7T MRI能显著增加脑部结构分辨率及对比度，使基底节结构形态更清晰，使PD诊断准确性得到了进一步提升 [8] 。

另外，PD基底节存在异常铁沉积，脑铁成像、磁敏感加权成像(magnetic sensitive weighted imaging, SWI)、核磁转移成像(nuclear transfer imaging, MT)等因对铁沉积的高敏感性，能显示PD脑区异常 [9] [10] 。

磁敏感加权成像(SWI) SWI利用不同组织间磁敏感性差异而产生图像对比，是近年来开发的一种新的MRI技术，SWI对血流缓慢的铁质沉积、血液代谢产物及静脉结构等十分敏感。有研究表明，PD患者因脑铁代谢紊乱而导致脑内铁水平增加，尤其在黑质区。有研究表明，PD患者黑质(主要是肢体症状明显的对侧脑区黑质)SWI相位值存在明显差异，表明此黑质区铁水平升高，由此证明PD的异常脑铁沉积主要位于黑质区，黑质区的相位值与疾病的持续时间不存在相关性，但与病情的严重性相关 [11] 。因此，认为可将铁的异常沉积作为PD的病变诊断指征。

3.2. 磁共振波谱(Magnetic Resonance Spectroscopy, MRS)

MRS技术能够利用不同化学环境下原子核的化学位移作用提供活体组织内不同代谢物的信息，从而可以无创性的定性、定量检测活体组织内代谢物的含量。此技术正是通过检测不同病理过程中代谢物的改变获得疾病特异性的波谱信息，从而有利于疾病的诊断及鉴别诊断。氢质子磁共振波谱(¹H-MRS)可检测脑组织N-乙酰天冬氨酸(N-acetyl aspartate, NAA)、肌酸(creatine, Cr)、胆碱(choline, Cho)等物质含量变化，临床主要采用NAA/Cr比值或Cho/Cr比值作为评价指标，反映神经元、髓鞘完整性及退行病变程度。PD双侧基底节NAA/Cr显著减低，提示基底节DA神经元变性缺失 [11] [12] [13] 。另外，也有研究表明MRS可通过质子密度异常高信号鉴别MSA-P与PD，MSA-P。

3.3. 新的数据处理方法

新的数据处理方法，如基于体素的形态学测量(VBM)和基于变形量的形态学测量方法(DBM)也为结构MRI诊断PD也提供了更好的方法。2000年Ashhburner等人 [14] 正式提出的基于体素的形态学测量(VBM)也通过计算脑内某区域灰、白质体积和密度的改变，进而显示脑组织形态学变化。其基本方法是利用空间标准化原理，将不同个体脑组织定位在同一坐标空间，进行分割后得到白质、灰质和脑脊液(CSF)图像并进行平滑处理，对其图像建立模型，利用统计参数将有显著差异的白质区或灰质区显示出来。Geng等对早期PD患者(16例)、晚期PD患者(8例)及对照组(8例)进行VBM，结果显示与对照组相比早期与晚期PD患者的壳核体积萎缩程度分别为12.5%、26.5%，因此，认为壳核的萎缩程度与PD临床分级相关，VBM可有效估计PD大脑形态的改变 [15] 。而通过像素将被测试大脑与标准对照大脑相对应部位的基于变形量的形态学测量方法(DBM)也可以判断大脑的变形程度，其准确度较高。Borghammer等对比24例早期PD患者与26例正常对照者的T1加权像，发现早期PD患者较正常对照者左侧小脑明显萎缩，且早期PD患者统一PD评定量表(UPDRS)评分与颞叶、额叶脑沟加深扩大具有相关性，因此，认为DBM探测脑区形态学改变有效 [16] 。

3.4. 功能MRI在PD诊断中的应用

fMRI主要是指在血氧水平依赖(BOLD)技术基础上的MRI，其基本成像原理为：作为顺磁性物质的脱氧血红蛋白在含量增多时导致信号强度增加，而减少时导致信号强度减弱。因此，当大脑活动时，大脑内的脱氧血红蛋白减少，局部脑组织T2弛豫时间延长，信号强度增加，从而获得激活脑区的数据及影像。目前直认为运动迟缓、肌强直的发生与纹状体-丘脑-皮质环路功能紊乱关系密切，但静止性震颤的原因有待研究。Lewis等针对上述现象将研究对象分为以肌强直为主要症状的PD组、以震颤为主要症状的PD组和正常对照组，3组受试者进行单手运动，进而实时获取BOLD-fMRI图像，结果发现，前两组与正常对照组比较，小脑-丘脑-皮质环路和纹状体-丘脑-皮质环路的兴奋性均明显增高，符合PD运动功能补偿机制 [17] ；Lewis等人对认知功能障碍的PD患者行工作记忆任务刺激，BOLD-fMRI结果发现，其大脑前额叶皮质兴奋性较对照组下降，说明PD的认知功能与运动症状发生的病理基础存在相关性。由于BOLD-fMRI对大脑生理功能的改变较为敏感，所以PD早期诊断与鉴别诊断意义深远。但是，fMRI在PD诊断中的应用，在很大程度上受限于研究设备和条件。与SPECT、PET等成像技术相比，fMRI的优势是有更高的空间和时间分辨率，更好的依从性和无同位素辐射性。

4. 单光子发射计算机断层显像(SPECT)、正电子发射计算机断层显像(PET)

SPECT和PET利用放射性示踪剂，选择性对脑内代谢、神经递质、受体及转运体等的改变进行显像。这些技术对早期PD的诊断具有深远的意义。目前，显像手段可分为多巴胺能显像及非多巴胺能显像。多巴胺能显像包括神经递质功能显像、多巴胺(dopamine, DA)受体显像、突触前膜多巴胺转运体(dopamine transporter, DAT)显像。以往多巴胺能显像在临床上应用较多，认为其能客观反映多巴胺能神经元缺失程度。另一类为非多巴胺能系统成像：包括小胶质细胞显像、葡萄糖代谢显像(18F-FDG)等。

4.1. 多巴胺转运体

DAT显像是最具代表性的神经递质功能显像技术，常用示踪剂为18F-dopa，基底节对18F-dopa摄取的多少，能反映黑质、纹状体突触前多巴胺脱羧酶(dopadecarboxylase, DDC)的活性及DA神经元数目。因此，DAT可以用来评价多巴胺能神经突触的功能状态 [18] 。有研究表明¹²³I标记的2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)-托烷(β-CIT)(¹²³Iβ-CIT DAT)能准确检测突触前DA神经元的损伤，约95%PD患者DAT显像呈摄取减低。对35例疑似PD患者行SPECT显像，以¹²³Iβ-CIT DAT作为显像剂，对体内多巴胺能系统进行评估，与临床诊断“金标准”对比，显示其诊断灵敏度、特异度、阳性预测值分别为92%、100%、100% [19] ，因此，判定DAT可以鉴别PD。而且美国FDA已经批准了DaTscan用于检测帕金森综合征(PS)疑似成年患者大脑内的多巴胺转运蛋白，这是首个获得FDA批准的帕金森氏病(PD)等神经退行性运动障碍的诊断显像剂 [20] 。

4.2. 多巴胺受体显像

PD的病理改变以D2受体损害为主，所以临床上也可以通过检测此受体的显像来辅助诊断PD。目前，常用D2受体显像剂为¹²³I-IBZM，通过基底核区枕叶、额叶及小脑的显影的比值来反映D2受体的功能和数目。早期PD患者纹状体(尤其是壳核) D2受体上调明显，而MSA、PSP则相对减少 [9] 。因此，D2受体显像对PD与多系统萎缩(MSA)的鉴别诊断也有帮助。

4.3. 囊泡单胺转运体(VMAT-2)

VMAT-2是一种能将细胞质内单胺类物质转运至囊泡中储存的突触末梢内囊泡的膜蛋白，能反映多巴胺能神经末梢丢失情况，因此，临床上也可以通过检测此指标来辅助诊断PD。临床上常用二羟基四苯并喹嗪(DTBZ)为示踪剂，其摄取减少与DA神经元数量的减少密切相关。PD黑质、纹状体中DTBZ结合明显减少，以壳核后部最显著。因其不受药物及其它因素影响，被视为检测PD患者DA神经元数目的最可靠指标 [21] 。

4.4. 18F-氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)

18F–FDG是最具代表性的非多巴胺能显像，对PD患者脑代谢的研究价值较高，是最成熟的PET显像剂。葡萄糖代谢活性的变化在PD早期即发生且随着疾病呈非线性变化。这些变化包括丘脑底核、苍白球、脑桥、运动皮质区域代谢增加，及前额叶和顶叶区域代谢的减低。有研究发现，18F-FDG SPECT可在PD出现临床症状前5年即检测到相应脑区的变化。由于PD与其他退行性帕金森综合征脑部葡萄糖代谢变化的发生部位不同，故在帕金森综合征明确诊断方面有较高敏感性和特异性 [22] 。研究发现18F-FDG对PD诊断敏感性及特异性分别为75%、100%，对MSA为100%、87%，对PSP为86%、94%。对以上几种疾病鉴别诊断也有着86%的敏感性及91%的特异性 [23] 。

4.5. 小胶质细胞活化

小胶质细胞是一种广泛分布于中枢神经系统的免疫细胞。在生理状态下，成熟脑组织中的小胶质细胞仅通过简单的吞饮清除代谢产物，维持脑内稳态。当CNS受到感染或损伤时，小胶质细胞被激活并大量表达相对分子质量为18000的转位蛋白(translocator protein, TSPO)。利用TSPO的放射性配体对其进行标记，可以在体显示激活的小胶质细胞，从而了解疾病的病理范围和严重程度等 [24] 。利用11C-PK11195进行标记，发现PD患者脑内摄取增多的区域与Braak的PD病理分级体系基本一致 [25] [26] [27] 。有研究对比PD与年龄匹配的正常人发现11C-PK11195在PD患者起病肢体对侧中脑、壳核和黑质的摄取显著增加，其他部位未见明显差异；而且，PD患者中脑11CPK11195摄取的增加与临床UPDRS评分呈显著正相关。11C-PK11195的小胶质细胞显像有助于PD疾病的诊断和对以小胶质细胞激活为特点的神经炎症的研究探索。由于小胶质细胞激活的广泛性、非特异性，决定了小胶质细胞显像在PD诊断中需要结合其他显像剂共同诊断 [3] 。另外，可以将此显像应用到监测神经保护剂调节炎症反应的效果，评估疗效。

5. 结论

随着影像技术的进展，PD影像学的诊断有了一些新的突破。本文概述了经颅超声成像、核磁共振、单光子发射计算机断层显像、正电子发射计算机断层显像等影像学技术通过显示脑血流、代谢、神经递质、转运体、受体、黑质回声改变在诊断PD方面的应用。但相应中国人群的正常值还需大规模临床研究进一步明确和验证。

致谢

国家自然基金面上项目（81573824）。本研究受首都卫生发展科研专项基金(首发：2014-1-4191)；首都临床特色应用研究(Z141107002515019)资助。

文章引用

张学凯,时晶,张立苹. 影像学技术在帕金森病临床诊断中的应用
Application of Imaging Techniques in the Clinical Diagnosis of Parkinson’s Disease[J]. 医学诊断, 2017, 07(02): 35-41. http://dx.doi.org/10.12677/MD.2017.72007

参考文献 (References)