延安大学附属医院，陕西 延安

收稿日期：2020年11月2日；录用日期：2020年11月19日；发布日期：2020年11月26日

摘要

总结研究非酒精性脂肪性肝病炎的研究进展。通过查阅国内外的数据文献，以非酒精性脂肪性肝病炎病理变化、临床表现等作为综述重点，通过以大鼠肠道的病理变化为研究基础，总结出非酒精性脂肪性肝病炎的发病机制、临床表现以及治疗方式，为非酒精性脂肪性肝病炎的临床发展夯实基础。

关键词

非酒精性，大鼠肠道，脂肪性，肝病炎，病理变化

Pathological Changes of Intestinal Tract in NASH Rats

Tao Guo, Guangrong Dai

Yanan University Affiliated Hospital, Yan’an Shaanxi

Received: Nov. 2^nd, 2020; accepted: Nov. 19^th, 2020; published: Nov. 26^th, 2020

ABSTRACT

The article is to summarize the research progress of nonalcoholic fatty liver disease. Based on the pathological changes of rat intestine, the pathogenesis, clinical manifestations and treatment of NAFLD were summarized, which laid a solid foundation for the clinical development of NAFLD.

Keywords:Nonalcoholic, Rat Intestine, Fatty, Hepatopathy Inflammation, Pathological Changes

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1. 前言

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种普遍的慢性肝病之一，发病机制和酒精性肝病微乎其微。国外的发病率大约在10%~24%它好发于患有糖尿病、高血脂的女性人群中，发病率为57%~74%，还可见于10~15岁的男生中。据相关研究发现，我国发生率呈现逐年增长趋势，一定程度上超过病毒性肝炎和酒精性肝炎的发病率诱导发病的原因有环境、遗传等因素共同作用的结果，其临床病理学方面的变化主要是线粒体功能障碍、脂肪酸潴留、自由基的产生、氧应激、脂质过氧化和内毒素介导的细胞因子释放等 [1]。

2. NASH的发病机制

NASH是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤 [2]。它的发病机制与2型糖尿病、动脉硬化性心血管疾病以及结直肠肿瘤等的高发密切相关。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease)已成为我国第一大慢性肝病和健康体检肝脏生物化学指标异常的首要原因。并且，越来越多的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)慢性感染者合并 NAFLD，严重危害人民生命健康 [3]。

NAFLD的发病机制极为复杂，是当前该病研究的热点之一。“多重打击”学说，现如今成为解释该病发生机制的主要理论。肝脏在脂类代谢、游离脂肪酸的输入及脂类和脂蛋白的贮存和输出等方面起着核心作用 [4]。“共同土壤”是胰岛素抵抗。IR导致肝脏脂肪沉积，成为NAFLD发病中的首次打击。脂肪性肝炎的持续存在(炎症坏死的循环)，或其它因素的打击将使肝脏细胞外基质的合成大于降解，从而造成肝脏的纤维化 [5] [6]。

一次打击主要是促进脂肪在肝脏中的堆积。IR是一次打击的中心环节。它使得激素敏感性脂肪酶的抑制作用下降，导致脂肪组织动员，FFA的摄取和积聚增多。FFA可大量转换为三酰甘油，但当FFA大量产生时，载脂蛋白耗竭，三酰甘油无法运出，脂肪在肝细胞中贮存。所有NAFLD患者都存在周围组织和肝脏的IR,其严重程度与NAFLD病情进展相关而不一定伴有糖耐量异常或肥胖 [7]。IR主要通过加强周围组织脂肪分解和高胰岛素血症形成对肝细胞的第一次打击。胰岛素与胰岛素受体结合，通过促进胰岛素受体底物(IRS)的酪氨酸磷酸化而发挥作用。但IR时，脂肪分解加强，游离脂肪酸(frce ftty acid, FFA)增多，此时的FFA也可直接经门静脉排至肝脏，造成肝细胞内FFA蓄积。虽然目前对IR的研究很多，但其确切的始发部位和强度的精确测定还需要进一步研究 [8] [9] [10]。

二次打击主要是促进肝脏纤维化的发展。通过第一次打击后，肝细胞会出现继发性的IR，甘肝细胞能量储备不足等情况下极易发生氧化应激。甘油三酯的过量储积和FFA在线粒体的大量氧化将产生过多的超氧阴离了和活性氧(reactive oxygen species, ROS)，而ROS通过调节线粒体膜通透性转变、产生一系列细胞因子以及炎性黏附因子等引起肝组织的纤维化，也可以与多价不饱和脂肪酸结合引起脂质过氧化 [11]。毒性增强，还可抑制抗氧化系统，增加对外源性过氧化物损害的敏感性，并诱导中性粒细胞浸润，激活Kupffer细胞释放肿瘤坏死因子a引起肝细胞内DNA、积聚及Mallory小体形成，最终导致脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化的形成 [12] [13]。

3. NASH (非酒精性脂肪性肝病炎)大鼠肠道的临床表现

邵幼林(2019)中论述到：通过对大鼠的研究中发现，NASH (非酒精性脂肪性肝病炎)无明显症状，部分可出现一些非特异性症状，常常会伴随着乏力、腹部不适，胀满，肝区会有稍微的疼痛感，包括右上腹不适或胀满感、食欲减退等非特异性症状 [13]。情况稍微严重的大鼠，出现恶心、呕吐以及其他消化道症状。继而发展到肝硬化失代偿期时的症状与肝硬化极其相似。病情较为严重的大鼠会出现胃肠道反应，有黄疸显现，用手触摸肝部，会有肿大现象 [14] [15]。

部分大鼠出现食道胃底静脉曲张破裂及肝细胞癌并出现相应的症状。肝肿大是NAFLD常见的体征，50%~75%的NAFLD大鼠有肝肿大15%~25%的NAFLD大鼠出现脾肿大。少数可有轻度黄疸.肝硬化的体征包括肝掌、蜘蛛痣、黄疸、腹壁静脉曲张、脾肿大、腹水及下肢水肿等 [16] [17] [18]。NAFLD常有肝外的临床表现，如肥胖或体质量超重、2型糖尿病以及心血管疾病等相应的症状和体征。肝活检组织学检查(简称肝活检)是目前本病诊断及其分型和分期最可靠的手段，可准确判断肝组织脂肪变、炎症和纤维化程度 [14]。影像学检查是目前诊断本病常用的检查方法，其中腹部超声已作为拟诊脂肪肝的首选方法，腹部超声检查对肝内脂肪浸润程度的判断仍不够精确，并且难以识别肝内炎症和纤维化的程度 [19] [20]。弥漫性脂肪肝在腹部超声图像上有独特表现，常规腹部超声可检出肝脂肪含量达30%以上的脂肪肝；肝脂肪含量达50%以上的脂肪肝，超声诊断的敏感性可达90%，对局灶性脂肪肝判断需与占位性病变鉴别 [21]。

4. NASH (非酒精性脂肪性肝病炎)对大鼠肠道的病理变化

非酒精性脂肪性肝病炎在消化内科极为普遍,且发病率年年升高 [22]。多项研究指出,其发病机制和机体肠道菌群功能降低、大鼠肠道四壁功能遭到破坏有关，具体情况仍在研究中。Julia Wattacheril (2018)中论述到：最近有调查指出,非酒精性脂肪性肝病炎的发生原因与肠道菌群功能降低、肠壁屏障功能损害及肠源性内毒素有关 [23]。肠道菌群是人体内环境最为重要的元素之一，它不但拥有着庞大的细菌数量，而且类型较多，主要是以细菌为主，其次有真菌、古菌等。在非酒精性脂肪性肝病炎对大鼠实验中，发现大鼠肠道壁发生了明显的改变，肌球蛋白轻链激酶在肠上皮细胞中的表达和活性增加。肌球蛋白轻链激酶抑制剂可改善小肠黏膜屏障功能，改善肝脏炎症。提示小肠黏膜机械屏障与NAFLD的发病机制有关 [24] [25] [26]。

肠道菌群失调是指正常的肠道菌群被破坏，它可以因环境、免疫或宿主因素改变而导致 [27]。近年来，肠道菌群失调在NAFL D的发病机制中越来越受到重视。据有关研究调查显示，会增加内源性乙醇产量、影响胆汁酸代谢及机体免疫反应等在NAFLD病理过程中起一定作用。非酒精性脂肪性肝病炎改变了大鼠肠道的菌群、ECS和SIRT₃的反应 [28]。崔翔，(2019)中论述到：通过高脂饮食的作用下，大鼠的肝脏脂肪发生了改变，发生了炎症反应、肠道菌群混乱及道屏障功能下降等现象，其中CB₁表达增在SIRT3缺失情况下会更加突出“肠道菌群-ECS”在调节肠道屏障功能和诱导大鼠非酒精性脂肪性肝病炎的发展中起到决定性作用，RSV可通过调节肠道菌群的稳态，减少肠道LPS的产生，抑制结肠CB₁，降低肠道通透性，激活CB₂，减轻肠道炎症，最终减轻肠道LPS引起的肝脏脂肪变性和炎症损伤，延缓NAFLD的发生和发展 [29] [30] [31]。

肠道菌群已被视为NAFLD的关键决定因素。除了肠道菌群的组成发生变化外，源自肠道菌群的成分和代谢产物也是调节NAFLD病理过程的关键因素。据估计，肠道内存在的微生物数量是人类细胞数量的10倍 [31]。这些微生物与宿主代谢、免疫力和疾病的调节有关。在正常的生理条件下，肠道屏障可阻止肠腔内细菌及细菌衍生产物或毒素向肠腔外转移。然而，在某些病理条件下，肠道屏障的破坏可导致细菌及其代谢产物的易位和免疫系统异常活化，引发肝脏炎症和损伤。肠道与肝脏之间的相互作用，也被称为肠－肝轴。肠道菌群可通过“肠-肝轴”参与NAFLD的发生发展。因此，作为连接肠道与肝脏的重要结构，肠－肝轴在NAFLD的发病机制中起关键作用 [32] [33]。

非酒精性脂肪性肝病的发生，导致大鼠的肠道微生态屏障混乱及肝脏损伤。侯洪涛，(2017)中论述到:经过研究表明，肠道菌群可以通过肠-肝诱导非酒精性脂肪性肝炎的发生，并通过肝脏炎症反应发挥重要作用 [34]。通过对大鼠粪便的检测，侧面得知它的肠道微生态的变化，而双歧杆菌和乳酸杆菌呈下降趋势 [35] [36]。

徐三鹏，(2017)中论述到：肠道与肝脏有着一定的解剖学和病理生理联系，这反应在其结构与功能上，所以说肠道菌群的紊乱也是非酒精性脂肪性肝病炎的病理机制之一，人体肠道的有害细菌增多和益生菌的减少，都会使得人体内有害物质代谢增多，从而有机会进入肝脏系统，导致肝脏炎性反应，和氧化应激等，形成脂肪变性和脂肪纤维化 [37]。肝脏疾病的患者通常都有一个共同的特点，胆汁分泌以及肠道内胆盐的不足，加上门静脉回流受阻，从而导致胃肠道的淤血不能排出体外，造成内积，肝脏分泌大量的炎性因子，导致进一步加重肠道菌群失调。研究显示，有害菌肠杆菌和肠葡萄球菌数量都有着明显的增加，进一步加重炎性介质的大量释放，对肝细胞的损害程度加重。本研究发现，小檗碱可以帮助可以减轻高脂饮食所导致的黏膜损伤，还能改善肠道菌群的结构，对高脂饮食所诱发的非酒精性脂肪性肝病炎有着积极的治疗作用 [38] [39] [40]。

在正常情况下很少D-乳酸被人体吸收，人体也没有其分解代谢酶系统。血中D-乳酸水平的测定可以反映肠黏膜的完整性 [41]。ELISA法检测血浆二胺氧化酶和D-乳酸水平。结果发现，高脂饲料喂养的NAFLD大鼠血浆水平明显高于对照组，说明NAFLD大鼠肠黏膜损伤。据相关研究推测，NAFLD组大鼠肠黏膜通透性增加，紧密连接蛋白ZO-1与Occludin改变，导致更多细菌内毒素进入血液循环，血浆内毒素水平升高 [42] [43]。我们推测NAFLD可能与肠道通透性改变有关。NAFLD肠黏膜局部炎症状态也不同。NAFLD诱导的肠道炎症可能是肠通透性增加的机制之一。以大鼠肝硬化为例，胃酸和胆汁酸的分泌量往往减少，会导致肠道内大量细菌生长，引起肠道菌群失调。肝脏损伤会产生大量炎症因子。当肠道受损时，肠道通透性增加，细菌产物通过肠道进入血液，通过门静脉损伤肝脏 [44] [45]。

5. 述评

综述所述，我国非酒精性脂肪性肝炎的发生率呈现逐年增长趋势，一定程度上超过病毒性肝炎和酒精性肝炎的发病率。诱导发病的原因有环境、其临床病理学方面的变化主要是脂肪酸潴留、自由基的产生、氧应激、脂质过氧化和内毒素介导的细胞因子释放等 [46]。在该疾病发生中，第一次打击是肝细胞内脂质在体内的滞留，主要原因是胰岛素抵抗所引起的；非酒精性脂肪性肝炎形成的首要条件就是甘油三酯的沉积。第二次打击是是非酒精性脂肪性肝病炎的发病过程中关键的一步 [47] [48]。

通过对大鼠的病理的变化中，并通过肝脏炎症反应发挥重要作用。通过对大鼠粪便的检测，侧面得知它的肠道微生态的变化，而双歧杆菌和乳酸杆菌呈下降趋势。在研究中，当大鼠的肠道、肝脏受损时，会严重影响肠道屏障功能。如大鼠出现肝硬化，往往会有胃酸、胆汁酸分泌减少现象出现，会使肠道内大量细菌生长，引起肠道菌群失调，肝损伤会产生大量炎症因子，破坏肠道的紧密联系细胞和增加肠道通透性；当肠道受到损害时，会增加肠道通透性，为人类在非酒精性脂肪性肝病炎的临床诊断以及研究方向上，有了更深一步的造诣，并奠定了医学界模型理论的基础，更为临床医学治疗中提供宝贵的经验，铺垫了病因治疗、饮食控制及运动治疗等。总结出非酒精性脂肪性肝病炎的发病机制、临床表现以及治疗方式，为非酒精性脂肪性肝病炎的临床发展夯实基础 [49] [50]。

文章引用

郭 涛,戴光荣. NASH (非酒精性脂肪性肝病炎)大鼠肠道的病理变化
Pathological Changes of Intestinal Tract in NASH Rats[J]. 临床医学进展, 2020, 10(11): 2684-2690. https://doi.org/10.12677/ACM.2020.1011408

参考文献