 Bioprocess 生物过程, 2012, 2, 7-12 http://dx.doi.org/10.12677/bp.2012.21002 Published Online March 2012 (http://www.hanspub.org/journal/bp) Advances in the Bio-Active Products from Marine Bacteria—A Review Bailiang Xu, Lianyun Wang* State Key Laboratory of Microbial Metabolism and School of Life Sciences & Biotechnology, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai Email: {xbliang, *wanglianyun}@sjtu.edu.cn Received: Oct. 15th, 2011; revised: Nov. 6th, 2011; accepted: Nov. 21st, 2011 Abstract: Ever-changing ocean environment has bred the extreme diversity of marine microorganisms. Recent re- searches showed that marine bacteria, the majority of the marine microorganism, generate abundant bio-active materials, indicating a foreseeable and great potential of the search for novel bio-active products from marine bacteria. This pro- gress has attracted attentions of both academia and business. Marine bacteria could become a new resource in drug screening and show a promising development prospect. Based on the recent works of bio-active material from marine bacteria, we reviewed their main features and active roles in the study of antibiotics, anti-tumor agents, enzyme and enzyme inhibitors, anti-inflammatory medicine and so on, revealing the current status of marine bacteria bio-active ma- terial in drug development. We summed up the problems encountered at this stage and made a prediction of probable hot spot in the future development. Keywords: Marine Bacteria; Bio-Active Products; Marine Drug 海洋细菌活性物质研究进展 徐佰亮，王莲芸* 上海交通大学生命科学与技术学院，微生物代谢国家重点实验室，上海 Email: {xbliang, *wanglianyun}@sjtu.edu.cn 收稿日期：2011年10月15 日；修回日期：2011年11 月6日；录用日期：2011 年11 月21 日 摘 要：海洋多变复杂的环境导致了海洋微生物的多样性。近几年的研究报道显示，占海洋微生物主导地位的 海洋细菌产生的活性物质种类最为丰富，因此从海洋细菌中寻找新颖独特的具有药用价值的活性物质具有巨大 潜力，海洋细菌也将成为新药筛选的重要资源，在药品开发中具有良好的发展前景。本文通过对近几年在海洋 细菌活性物质研究这一领域研究论文的检索和归纳，对海洋细菌活性物质的主要特点和其在抑菌、抗肿瘤和酶 及酶抑制剂、抗炎等多个方面的活性进行综述，揭示了海洋细菌活性物质在药物开发中的应用现状，总结了在 这一领域现阶段所存在的问题，并对其未来的发展给予了展望。 关键词：海洋细菌；活性物质；海洋药物 1. 引言 海洋约占地球表面的 71%，海洋生物量约占地球 生物总量的 80％，生物种类 20 万种以上，其中蕴藏 着丰富的微生物资源及药用资源。但是目前仅有 1% 左右的海洋微生物被分离鉴定，我们对海洋微生物的 了解相对很少。同时海洋亦是一个有巨大时空尺度的 开放型的复杂体系，从海洋中出现最原始的生命开始 到现在已有 40 多亿年的历史。海洋生物的生活环境 与陆生生物相比有很大的不同，高盐、高压、寡营养、 低温但相对恒温以及有限的光照和缺氧等特殊的环 *通讯作者。 Copyright © 2012 Hanspub 7  海洋细菌活性物质研究进展 境使起源于海洋的微生物具有特异的遗传和代谢特 性，往往能产生新型生物活性物质[1]。从海洋微生物 中分离的活性物质常常具有新颖的化学结构和特异 的生理功能，在抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗炎症等方 面具有独特效应，已成为开发新药、特药的主要研究 方向之一。另外与海洋动植物共生存的微生物提高了 宿主在海洋中的环境适应性和生存能力，可产生抑制 宿主竞争对手的次生物质，这类菌的产抗率远高于非 附生海洋微生物和陆地微生物。除此，与海洋动植物 相比，海洋微生物的开发不至于导致海洋物种与海洋 生态环境失衡，更具有自然资源的可持续利用性，因 此海洋微生物产生的生物活性物质目前正成为国内 外研究的热点领域。海洋细菌是海洋微生物中的优势 类群，同时具有产生生物活性物质的巨大潜力，无疑 成为药物筛选的重要来源，是目前国际研究的热点。 本文简要从海洋细菌活性物质的主要特点和主要生 物活性两个方面评述了国内外具有药物应用前景的 海洋细菌活性物质的开发和应用现状，并针对存在问 题展望了今后研究发展的方向。 2. 海洋细菌资源 海洋中常见的细菌主要属于以下几个系统类群： 变形细菌(Proteobacteria)类群、革兰氏阳性细菌类群 (包括高 G + C和低 G + C)、噬纤维菌属–黄杆菌 (Cytophaga-Flavobacterium )类群、浮霉状菌(Plancto- mycetales)/衣原体类群、疣微菌(Verrucomicrobiales)类 群及一些人工尚未培养成功的系统类群等。其他一些 细菌类群也存在于海洋生态环境中，但研究报道较少[2]。 3. 海洋细菌活性物质的主要特点 3.1. 含有卤元素 海洋微生物特殊的生存环境——海洋富含卤素， 因而导致海洋细菌的代谢产物中含有很多共价结合 的含卤有机物，其中最常见的是含溴化合物。这种含 有多卤素的天然产物是海洋天然产物中所特有的，而 且有机溴化物迄今尚未见于陆源生物的代谢产物中。 Burkholder等[3]在1966 年首次从加勒比海草(Thalassia) 表面分离出细菌 Pseudomonas bromoutilis，从其代谢 产物中获得五溴化合物pentab romopseudilin，其溴含 量高达 70%。Faulkner小组[4]也从具有自体毒性的紫 红色细菌 Chromobacterium sp.中获得两个含溴化合物 tetrabromopyrrole和hexabromo-2,-2’-bipyrrole。另外， 2000 年，Hardt 等[5]从采自美国圣地亚哥附近沉积物 中的一种海洋细菌培养液中(菌株 CNH-099)亦分离得 到两种溴酚化合物，它们对结肠癌细胞HCT-116 具 有一定的细胞毒活性(IC50 8 μg·mL–1)。 3.2. 生物活性超强 海洋毒素(Marine toxins)作为海洋生物的防御物 质，由于释放后很快被海水稀释，为了达到防御的作 用，其活性往往超强。早在 1986 年，日本科学家 Noguchuchi等[6]首次从毒蟹(Atergatis floridus)的内脏 中分离到的一株弧菌,并从其代谢产物中获得了河豚 毒素(Tetrodotoxin，TTX)。其结构新颖、性 质独特 ， 如：仅溶于醋酸等酸性溶剂，并且在碱性和强酸性溶 剂中不稳定，在溶液中以两种平衡体的形式存在等。 河豚毒素毒性极大，其 LD50 为8.7 µg/kg，是氰化物 的1250 倍，1 g 足以致 500 人死亡。TTX 虽剧毒无比， 但药用价值异常珍贵，具有降血压、抗心率失常、抑 制癌症剧痛、局麻、戒毒等多种功能。另外，在生理 学研究上，TTX 是神经细胞膜研究所必不可少的工具 性药物。随后，国内亦有研究团队陆续发现能够产此 毒素的其他种类的海洋细菌[7]。 3.3. 结构中含有特殊基团 海洋生物次生代谢产物不仅含有结构独特的骨 架，有的还含有一些特殊的取代基团。如第一个从自 然界得到的环状多硫化合物 2-methylpropane-1 ， 2-dithio 就是来自于一株海洋噬纤维菌(Cytophaga)的 培养液，并通过合成证明了其结构[8]。另外，河豚毒 素(Tetrodotoxin)是一种含胍基的天然产物[6]。这些罕 见基团在海洋天然产物中的发现使科学家大开眼界， 也扩大了天然成分中存在多种多样基的范围。 4. 海洋细菌活性物质主要生物活性 4.1. 抗菌活性物质 抗菌活性物质主要包括抗细菌、抗真菌、抗病毒 物质三类，其中主要以抗细菌活性物质为主。王书锦 等[9]对分离得到的 5608 株海洋细菌研究表明，约有 25%左右的海洋细菌具有不同程度的抗病原真菌、病 Copyright © 2012 Hanspub 8  海洋细菌活性物质研究进展 Copyright © 2012 Hanspub 9 原细菌的能力.李志勇等[10] 从采自中国南海的贪婪倔 海绵分离出了一株萎缩芽孢杆菌(Bacillus atrophaeus C89)，对黑曲霉宛氏拟青霉等指标菌有抑制 作用。 Jaruchoktaweechai 等[11]从海泥里分离出一株芽孢杆菌 (Bacillus sp.sc026)，并从其培养液中分离得到三个大 环内酯化合物，对枯草杆菌和金黄色葡萄球菌均有抑 制活性。Raveh 和Cameli[12]等人在一株海洋侧生藻属 的蓝细菌中分离生物碱类化合物ambiguine H and I， 对S.albus 和B.subtilis 有抑制作用，其 IC50 为0.08~1.25 μg/mL。Fudou等[13]从海藻中分离出一种新属黏细菌 (Halisngium luteum)，并从其培养液的丙酮浸膏中分离 出一个新的抗真菌抗生素 Haliangicin。另外，一些海 洋细菌产生的活性物质对海洋微生物具有专一性抑 制作用，如，Yoshikawa 等[14]从绿藻中分离到的一株 交替假单孢菌，在 75%人工海水培养基中可产生一种 抗菌物质，该物质能抑制海洋细菌的生长而对陆地微 生物不起作用。 4.2. 抗肿瘤活性物质 海洋细菌广泛分布于海水、海洋沉积物、海洋藻 类和无脊椎动物体表或组织内，是海洋微生物抗肿瘤 活性物质的一个重要来源。此类细菌主要集中在假单 胞菌属(Pseudomonas)、弧菌属(Vibrio)、微球菌属 (Micrococcus)、芽孢杆菌属(Bacillus)、肠杆菌属 (Enterubacterium)和互生单胞菌属(Alteromonas)。如表 1所示：自1966 年Burkholder 从海洋假单胞菌中分离 到具有抗癌作用的硝吡咯菌素Pyrolintrin 开始，从海 洋微生物代谢产物中寻找新型抗肿瘤药物就成为药 物研究开发的热点。Fernandez-Chimenot[15]发现大环 内酯化合物 Macrolactins A是深海底泥中一株革兰氏 阳性细菌 C-237发酵产生的活性化合物，对小鼠黑素 瘤细胞 B16-F10 的IC50 为3.5 µg/mL。顾谦群等[16]在一 株海洋来源细菌 CB101 发酵物中分离得到 3个新的吲 哚衍生物类化合物 4-[bis-(3-indolyl)methyl]-quino-line， 2,2-bis(3-indolyl)ethyl-butyrate，4-(3-indolyl)hexan-2-one， 并利用四氮唑盐(MTT)还原法和磺酰罗丹明 B(SRB) 蛋白染色法分别测试化合物对白血病细胞 HL-60和人 肺腺癌细胞 A-549 的细胞增殖抑制活性，结果表明新 化合物 1、2、3在10-4 浓度下对 HL-60 细胞的抑制 率分别为 81.2%、81.7%、0，对 A-549 细胞的抑制率 分别为 97.0%、98.5%、47.0%。Matsuda 等[17]从海洋 假单胞菌(Pseudomonas sp. WAK-1)中分离纯化得到 一个硫酸多聚糖 B-l。采用人癌细胞系对 B-1 进行药 物筛选，结果发现其对 39 株细胞系有显著的抗肿瘤 活性，平均 IC50 为63.2 µg/mL，其中对 B-1 高度敏感 的细胞株主要集中在中枢神经系统肿瘤细胞和肺癌 细胞。细胞形态学观察和 DNA ladder 电泳分析表明， B-1 通过诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。Wiliams 等[18] 报道了来自帕劳群岛海域的藻青菌(Lyngbya sp.)中的 一种缩酚肽类细胞毒性物质Ulongapeptin，其对 KB 细胞的 IC50 为0.163 mmol/L。Zheng 等[19]从海绵 Hymeniacidonperleve 中分离出29 种海洋细菌，其中 NJ6-3-1 发酵物经色谱分析、结构鉴定，得到 1个β- 咔啉生物碱 Norharman。Norharman 在体外对人宫颈 癌细胞 HeLa和胃癌细胞 BGC-823 具有显著的细胞毒 活性。吕家森等[20]对海洋细菌 B2817产生的胞内外的 活性产物进行了提取、纯化和测试，认为该菌产生多 种活性物质，通过抑菌、抗肿瘤活性实验发现，有 3 Table 1. Selected marine natural products with anti-tumor activity 表1. 抗肿瘤活性的海洋细菌活性物质 细菌 产物 活性 文献 假单胞菌 硝吡咯菌素 Pyrolintrin 抗肿瘤 Burkholder等 革兰氏阳性细菌 C-237 大环内酯化合物 Macrolactins A 小鼠黑素瘤细胞B16-F10的IC50 为3.5 μg/mL Fernandez-Chimenot[15] 海洋细菌 CB101 4-[bis-(3-indolyl)methyl]-quinoline 2,2-bis(3-indolyl)ethyl-butyrate 4-(3-indolyl)hexan-2-one 新化合物 1、2、3在10–4浓度下对 HL-60 细胞的抑 制率分别为 81.2%、81.7%、0，对A-549 细胞的抑 制率分别为 97.0%、98.5%、47.0% 顾谦群等[16] Pseudomonas sp. WAK-1 硫酸多聚糖 B-l 人癌细胞系对 B-1 平均IC50 为63.2 μg/mL Matsuda等[17] 藻青菌(Lyngbya sp.) Ulongapeptin KB 细胞的 IC50 为0.163 mmol/L Matsuda 等[17] 海洋细菌 Norharman, Norharman 人宫颈癌细胞 HeLa 和胃癌细胞BGC-823具有显著 的细胞毒活性 Zheng 等[19]  海洋细菌活性物质研究进展 个组分既具有抗肿瘤又有抗菌活性，有 1个组分仅有 抗肿瘤活性。近年来，从海洋细菌中发现了许多结构 新颖又具有细胞毒活性的天然产物，有的已经进入了 临床试验阶段。这对天然产物中抗肿瘤活性物质的开 发利用提供了更为广阔的资源。 4.3. 酶和酶抑制剂 在海洋生态环境下，极端微生物的发现和研究， 促进了新酶源的开发应用。海洋细菌产生的酶常常具 有特殊的理化性质，特别是在极端环境下仍具有高活 性和稳定性。国内研究发现，深圳海域的多食鞘氨醇 杆菌高产琼胶酶[21]，青岛近海的菌株 QM11 产碱性纤 维素酶[22]，连云港海域的海洋细菌L1-9 产蛋白酶、 纤维素酶等细胞壁降解酶，且能抑制植物病原真菌 [23]。上海近海的多株海洋细菌，具有胞外淀粉酶、蛋 白酶及脂肪酶活性[24]。此外，新型碱性金属内肽酶、 碱性磷酸酶、海藻解壁酶、葡萄糖降解酶、甘露聚糖 酶、过氧化物酶、褐藻胶裂解酶等各种酶类在海洋细 菌中均有发现[25] 。林洪等[26] 从韩国东海岸的蝾螺 (Turbinidae batillus cornutus)肠道中筛选出的菌株海洋 细菌(Agarivorans albus YKW-34)产生的褐藻胶裂解 酶及琼胶酶能够有效降解一些褐藻和红藻的细胞壁 多糖。日本科学家 Sugano等[27]较为系统地研究了海 洋弧菌(Vib rio sp. J10107)的琼脂糖酶。另外印度海岸 海水耐卤芽孢杆菌VITP4 在广盐度培养基中生长， 并分泌新型胞外蛋白酶[28]。Agrebi 等[29]从非洲突尼斯 海水中的枯草芽孢杆菌 A26 纯化出新型纤 维蛋白 溶 解酶(枯草杆菌蛋白酶 BSF1)，并实现对其基因的分离 与测序。此外来自海洋芽孢杆菌A-53 的纤维素酶[30] 也表现出生物酶活性。 国外在海洋细菌产酶抑制剂方面的研究工作进 展较快，有着较为突出的成绩，其中有着最为突出贡 献的是日本梅泽宾夫的工作，他们筛选了 50 多种酶 抑制剂，已应用于临床的有tation。Cathestatins 是海 洋细菌产生的一种热稳定性的组织蛋白酶抑制剂，在 治疗骨病等方面具有一定的应用前景[31]。Aiya Sato 等[32]从一株新的海洋芽生杆菌属细菌(Blastobacter sp. SANK71894) 的发酵液中分离得到一个新的内皮素转 换酶抑制剂 B-90063，及其 3个衍生物。这4个化合 物对内皮素转换酶的 IC50 值分别为 1.0 μg/mL、5.6 μg/mL、5.6 μg/mL、5.3 μg/mL。因此海洋细菌成为新 型酶抑制剂筛选的一个重要来源。我们也应该把握住 机会，众平台多合作，为新型酶抑制剂的筛选做出更 多的贡献。 4.4. 抗炎活性物质 Matthew K.等[33]从圣地亚哥附近海域采集的细菌 中分离得到 3个新的具有生物活性的代谢物cyclo- marin A，B，C，均为环七肽类化合物。体内体外实 验显示，cyclomarin A具有显著的抗炎活性，在佛波 脂(PMA)诱导的大鼠耳部水肿测定实验中，以标准测 试剂量 50 ms/ear，cyclomarins A对水肿有 92%的抑制 性，相同的方法下，cyclomarin A显示有较强的体内 活性(以30 mg/kg为给药剂量，腹腔内注射，对水肿 有45%的抑制性)，显示 cyclomafins 具有潜在的抗炎 药物应用前景。Jiang 等[34]从加勒比海棕藻 Lobophora variegata 表面采集的细菌发酵液中提取得到两个新的 大环内脂类化合物 lobophorin A and B，药理实验表明 其具有广泛的抗炎作用。目前，科学家已经从海洋细 菌中分离得到许多具有抗炎活性的化合物，其中一些 具有较高活性的化合物已进入临床研究，这些化合物 为抗炎活性药物的设计提供了宝贵的分子模型，为海 洋抗炎药物的研究开发提供了重要的先导化合物。此 外，许多研究团队在海洋细菌的代谢产物中也分离出 一些抗炎症和对免疫系统存在作用的化合物[35,36]。 4.5. 其他活性物质 基于“以菌治藻”理念，近几年关于海洋细菌在 赤潮防治中的作用已有大量文献报道。细菌可通过直 接或间接方式杀藻[37]。国外，Lee 等[38]从来自日本有 明海的假交替单胞菌 A28 培养液中纯化获得能溶 解 骨条藻的丝氨酸蛋白酶。国内，郑天凌等[39]多年来从 事海洋赤潮微生物调控研究，立足于藻际微生物群落 多样性分析，探索获取胞外抑藻活性物质的有效途 径，同时关注赤潮生物对细菌所产化感物质的响应， 并逐步展开耦合“微生物环–赤潮–关键微生物菌 群”的研究。另外来源于海洋细菌的一些活性物质在 生物抗污方面也起到了巨大的作用，其中 Xiangcui L 小组[40]从5000 米深的太平洋海底的沉积物中分离得 到了一株深海细菌。在其发酵产物的乙酸乙酯萃取层 分离得到了五个环二肽cyclo-(L-Leu-LPro)，cyclo- (L-Phe-L-Pro)，cyclo-(L-Val-L-Pro) ，cyclo-(L-Trp-L-Pro) Copyright © 2012 Hanspub 10  海洋细菌活性物质研究进展 和cyclo-(L-Leu-L-Val)。它们是第一次从深海细菌中 分离得到，其对附着幼虫的半效抑制浓度为 0.10~0.27 mmol/L。海洋独特的环境下，从海洋细菌中寻找新颖 独特的具有药用价值的活性物质有着巨大潜力，海洋 细菌也将成为新药筛选的重要资源，在药品开发中具 有良好的发展前景。 5. 展望 海洋细菌有产生多种新颖独特的生物活性物质 的巨大潜力，在药物开发研究中具有良好的应用前 景，吸引了国内外研究机构进行了大量的研究和开 发，但是海洋微生物难培养。活性物质含量少等特点。 极大地限制了对其活性代谢产物的获取和大规模生 产。为了有效地解决这些难题，今后海洋微生物杀菌 活性物质研究与开发的重点应包括海洋微生物的分 离、鉴定与保存、新型杀菌活性物质产生菌的筛选、 海洋微生物育种与发酵技术、海洋微生物杀菌活性物 质纯化技术等。并且我们相信随着现代生物技术、生 化技术、医学等多学科的介入和联合重点攻关，海洋 细菌天然活性物质的研究、开发和应用将取得更快的 发展。我国是海洋大国，海域地理条件差异大，南北 温度相差悬殊，海洋微生物资源丰富，应该发挥多方 团队合作精神，构建研究平台并实现技术与资源的交 流共享，从而加快海洋活性物质研究与开发步伐。 6. 致谢 本实验由国家 863计划：海洋共生微生物资源的开 发与利用项目大力资助。特此感谢。 参考文献 (References) [1] R. 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