 World Journal of Cancer Research 世界肿瘤研究, 2012, 2, 9-14 http://dx.doi.org/10.12677/wjcr.2012.22002 Published Online April 2012 (http://www.hanspub.org/journal/wjcr) Current Status and Advance of Chemotherapy for Soft Tissue Sarcoma Mingjin She1, Zhendong Chen2* 1Oncology, Armed Police Corps Hospital of Anhui, Hefei 2Oncology, The Second Hospital of Anhui Medical University, Hefei Email: *chenzhendong@csco.org.cn Received: Apr. 14th, 2012; revised: Apr. 17th, 2012; accepted: Apr. 23rd, 2012 Abstract: Soft tissue sarcoma is a kind of malignant tumor derived from mesenchymal tissue and Peripheral nerve tis- sue, simple treatment with surgery alone is prone to recurrence and metastasis. For highly malignant soft tissue sarcoma, locally advanced extensive infiltration and (or) recurrence and metastasis in soft tissue sarcoma, chemotherapy has be- come an important adjuvant treatment. To further enhance the efficacy, new cytotoxic and molecular targeted drugs have been used in clinical, and shown good application prospects. Keywords: Soft Tissue Sarcoma; Chemotherapy 软组织肉瘤化疗现状及其进展 佘明金 1，陈振东 2* 1武警安徽总队医院肿瘤科，合肥 2安徽医科大学第二附属医院肿瘤科，合肥 Email: *chenzhendong@csco.org.cn 收稿日期：2012 年4月14 日；修回日期：2012年4月17 日；录用日期：2012 年4月23 日 摘 要：软组织肉瘤(soft tissue sarcoma，STS)是来源于间叶组织和周围神经组织的异质性明显的实体恶性肿瘤， 单纯手术治疗易出现复发及转移。对于高度恶性的软组织肉瘤、晚期局部广泛浸润和(或)复发转移的软组织肉瘤， 化疗已成为重要的辅助治疗手段。为进一步提高疗效，新型细胞毒药物以及分子靶向药物开始应用于临床，已 显示出较好的应用前景。 关键词：软组织肉瘤；化学治疗 1. 引言 软组织肉瘤(soft tissue sarcoma，STS)是一组源于 全身各部位除骨骼、淋巴造血组织和神经胶质以外的 结缔组织的恶性肿瘤，包括粘液、纤维、脂肪、平滑 肌、滑膜、横纹肌、间皮、血管、淋巴管和神经组织 来源等，组织学亚型超过 50 种[1]。发病率在 2/10 万 之内，约占全部恶性肿瘤的 1%。好发于青少年和 45~55 岁中年人[2]。软组织肉瘤的一个重要的生物学 特征是局部复发和晚期远处转移，约10%的患者在初 诊时已发生转移，80%会在起病后的 2~3 年内发生转 移而死亡[3]。STS 是异质性非常明显的肿瘤，不同的 组织学类型、不同的部位、不同的病理分级和肿瘤的 不同大小可能对化疗有着不同的效果。采用以化疗为 主的综合治疗，已肯定对横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤有 效，但对大部分成人 STS 的作用尚未完全肯定。随着 新型细胞毒药物以及分子靶向药物的应用，以及新辅 助化疗、辅助化疗和局部化疗的采用，STS 的治疗效 *通讯作者。 Copyright © 2012 Hanspub 9  软组织肉瘤化疗现状及其进展 果有了一定程度的提高。现就软组织肉瘤化疗现状及 其进展综述如下。 2. 化疗方案的发展 目前针对STS 尚没有统一的化疗方案。临床研究 证实对 STS 化疗有效的药物主要有阿霉素(Adriamycin ， ADM)、异环磷酰胺(IFO)以及氮烯咪胺(DTIC)，单药 有效率在 15%~20%。组成的化疗方案主要有 MAP 方 案(丝裂霉素、阿霉素、顺铂)、CyVADIC(环磷酰胺、 长春新碱、ADM、氮烯咪胺)、MAID 方案(美司钠、 ADM、异环磷酰胺、氮烯咪胺)等。许多随机前瞻性 多中心 III 期临床研究显示：ADM单药仍是转移、进 展STS 的标准治疗方案。然而以 ADM和(或)异环磷 酰胺为基础的传统化疗方案疗效较低，尤其是一线化 疗失败后，可供选择的化疗药物非常有限。为进一步 提高疗效，开始探索新的药物。紫杉醇[4]、泰素帝[5]、 脂质体阿霉素[6]、苯达莫司汀[7]以及Pharmamar 公司开 发的 ET-743[8]开始应用于临床，并取得了一定的疗效 (有效率在 12.5%~15%)。 20 世纪70 年代，美国西南肿瘤研究组(SWOG) 首先发现 ADM 在STS 化疗中，ADM 的剂量–反应 呈正相关性，3种ADM 剂量(45、60 和75 mg/m2)疗 效不同，有效率分别为18%、20 %和37%[9]。但随着 ADM 剂量的增加，其心脏毒性也随之增加。Bramwell 等[10]分析 2281 例病人的数据后认为，以 ADM 为主的 联合化疗有效率高于单药化疗，但其毒性反应也随之 增加。从此确立ADM 以75 mg/m2为标准剂量，开展 多中心合作研究。欧洲肿瘤治疗与研究组织(EORTC) 开展的前瞻性多中心III 期临床研究，ADM 以75 mg/ m2为标准剂量，分别与 CyVADIC(环磷酰胺、长 春新碱、阿霉素、氮烯咪胺)以及 IFO 单药比较,结果 发现总反应率、总生存期无明显差异，提示 ADM 是 进展期 STS 的标准治疗方案[11]。近年加拿大肉瘤工作 组荟萃分析了以IFO 为基础的联合化疗，结果发现显 著提高了反应率，但生存时间没有明显增加，而且血 液学毒性较大，化疗相关死亡率增加，最后作者指出 对于一线 ADM 为基础的辅助性化疗不推荐常规加用 异环磷酰胺，然而对于症状严重的局部进展不能手术 的可以考虑使用[12]。 临床研究实践反复证实联合化疗与ADM单药化 疗相比，联合化疗没有显示改善生存率的优势，恶心、 呕吐、骨髓抑制等毒副作用明显高于单药ADM 组[13]。 联合化疗的结果令人沮丧，心脏毒性限制了 ADM 剂 量的进一步提高，异环磷酰胺(IFO)与ADM 同为治疗 软组织肉瘤最重要的药物，高剂量的 IFO 单药疗效是 否高于 ADM？Lorigan 等[14]比较单药 ADM 与高剂量 IFO 单药相比：326 例患者随机分为三组，A组ADM： 75 mg/m2每3周1次；B组：IFO(9 g/m2持续静滴3 天)与C组：IFO(3 g/m2 × 3 天，每天静滴 3小时)；三 组不良反应均主要为血液学、胃肠道及神经毒性。结 果发现三组有效率分别为 11.8%、8.4%和5.5%。B、 C组IV 级药物不良反应较 A组高，主要不良反应为 骨髓抑制。A、B、C三组因毒性反应停止治疗的分别 为3%(ADM组)、15%和21%。B、C两组总生存期与 ADM 组无显著差异，结果提示单药 ADM是进展期 STS 的主要选择，未能显示出 IFO疗效以及副反应的 优势。最近西班牙肉瘤研究组的研究表明：132 例患 者随机分为二组，A组单独给予 ADM：75 mg/m2每3 周1次，连续 6周期；B组给予 ADM：30 mg/m2连 续3天，每2周1次，连续 3周期后序贯给予 IFO： 12.5 g/m2连续输注 5天，每 3周1次，连续 3周期， 结果 2组反应率无明显统计学意义(A，23 .4%；B, 24.1%)，无病生存期分别为 26 周和 24 周(P = 0.88)， 总生存期也无明显差异，再次证实目前单药 ADM 仍 是STS 标准治疗方案[15]。 为进一步提高疗效，新药联合方案开始应用于 STS。Dieo 等[16]应用 吉西他滨(G EM) 联合长春瑞滨 (NVB)治疗进展期的 STS，临床获益率达 25%，主要 副反应为血液学毒性。GEM联合多西他塞(TXT)治疗 平滑肌肉瘤，有效率为53%，中位疾病进展时间为 5.6 个月，6个月无疾病进展生存率为 34%，2年总生存 为47%[17]。纽约 MSK 癌症中心应用 GEM 联合 TXT 治疗转移性 STS，有效率为 16%，中位总生存期为 17.9 个月，在治疗反应率、生存期、药物毒性方面均较单 独应用 GEM 组高[18]。 目前传统的细胞毒药物单药或联合化疗的疗效 在STS 中已达平台，格列卫成功治疗不可切除或转移 胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumours，GIST)， 为分子靶向治疗 STS 带来希望[19]，但目前其它类型 STS 分子靶向治疗结果令人失望[20,21]，期待着发现 STS 新的分子靶点和进一步的临床试验。 Copyright © 2012 Hanspub 10  软组织肉瘤化疗现状及其进展 3. 化疗时机的选择 3.1. 新辅助化疗 目前研究认为术前化疗的优点主要有：1) 更有效 地控制和治疗微小转移灶；2) 为尽早选择合适的化疗 方案提供依据；3) 使原发灶明显缩小，便于保肢手术； 4) 避免潜伏的继发灶在原发灶切除后加速生长；5) 避免术后体内残留肿瘤转移；6) 使术中肿瘤细胞活力 降低，减少远处转移。Grobmyer 等[22]分析术前化疗 同单独手术治疗相比：化疗应用 AIM(阿霉素、异环 磷酰以及美司钠)，356 例患者分为根据是否应用化疗 以及肿瘤直径大小分为 4组：1) 单独手术，肿瘤直径 5~10 cm，141例；2) 单独手术，肿瘤直径 > 10 cm， 141 例；3) 术前化疗，肿瘤直径 5~10 cm，23 例；⑷ 术前化疗，肿瘤直径 > 10 cm，51 例。中位随访 37.5 个月，结果作者发现直径 > 10 cm、高度恶性的四肢 肉瘤术前化疗可以提高生存率。Eilber 等[23]分析了 496 例STS 患者术前辅助治疗，结果发现含有异环磷酰胺 的联合化疗方案提高了完全病理反应率，并改善了生 存。DeLaney 等[24]对48 例应用 MAID(美司钠、阿霉 素、异环磷酰以及氮烯咪胺)方案进行术前辅助化疗并 联合放疗，同历史对照组比较，结果 5年无瘤生存率 (70%和42%，P = 0.0002)以及总生存(87%和58%，P = 0.0003)显著提高。Kraybill 等[25]应用 MAID 方案并合 并放疗，结果3年总生存期为75.1%，但 83%患者出 现4级副反应。最近 Mohagheghi 等[26]应用 IMAP(异 环磷酰胺、美司钠、阿霉素、以及顺铂)方案行术前新 辅助化疗，近期有效率为 36%，结果提示：IMAP 方 案耐受性好，在集落刺激因子支持下安全、有效。 目前术前化疗对生存期的影响尚有争议，也有不 同意见[27]。为什么过去 30 年的大量临床研究仍然不 能回答术前化疗对生存期的影响？分析原因主要有1) 样本量较小；2) 低分级的 STS 患者被纳入临床研究， 以致与影响了化疗效果的评价；3) 许多研究入组了复 治患者以及应用疗效较低方案[28]。术前化疗的时机以 及方案有待进一步研究。目前较为公认的是：对生长 速度快，手术切除困难，且对化疗敏感的肉瘤(如恶性 纤维组织细胞瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤等)应给予术 前化疗。对保肢困难者，如侵犯血管、神经干可进行 动脉插管灌注、隔离肢体灌注或高温隔离肢体灌注。 术前化疗一般不影响原手术方案的实施，不影响术后 放疗后的伤口愈合，不出现明显的术后并发症。 3.2. 术后辅助化疗 术后辅助化疗，理论上具有消灭亚临床病灶、减 少或推迟远处转移和复发的作用。目前 STS 术后辅助 化疗的作用一直存在争议。1997 年肉瘤 Meta 分析协 作组(SMAC)[29]分析了 14 组临床研究共计 1568 例患 者，应用 ADM为基础的化疗方案，平均随访 9.4 年， 结果发现 ADM 为基础的辅助化疗能提高术后患者的 局部控制率、无转移生存率和无病生存率，且能提高 肢体 STS的总生存。对于四肢和浅表的STS，无 论何 种类型，术后辅助化疗均不能作为一种标准的治疗方 法，但对于高度恶性和肿瘤体积较大的STS 则推荐应 用。Casali 等[30]认为这一综述具有里程碑意义，首次 明确了术后ADM 辅助化疗的作用。Figueredo 等[31] 综合分析了 4个Meta分析以及 17 个随机对照实验， 1571 例STS 患者术后行 ADM 为主的辅助化疗，结果 证实发现以ADM 为基础的辅助化疗能显著降低复 发，10 年绝对受益率为10%(95% CI，5%~15%；p = 0.0001)，对肢体肿瘤生存期有所改善，10年绝对受益 率为 7%。 为了重新评价术后辅助化疗的作用，最近Pervaiz 等[32]再次 Meta 分析了18 组临床研究，结果提示 ADM 为基础的化疗明显降低总复发(95% CI，0.56~0.86；p = 0.0008)，ADM 联合异环磷酰胺方案能够显著降低 死亡率(95% CI，0.36~0.85；p = 0.01)。Eilber 等[33]分 析101 例原发肢体的滑膜肉瘤患者(年龄 ≥ 16岁，肿 瘤深度 ≥ 5 cm)，术后使用以 IFO 为基础的化疗方案， 其后中位随访58 个月，结果显示：67%的患者接受其 治疗(平均肿瘤大小：7.2 cm)，33%患者未接受化疗(平 均肿瘤大小：7 cm)，接受化疗患者 4年特定疾病生存 率为 88%，而未接受化疗者为67%，表明以 IFO 为基 础的化疗可延长原发肢体滑膜肉瘤术后患者的生存 期。但 Italiano等[34]最近研究指出辅助化疗对滑膜肉 瘤的生存期没有意义。2007 年Woll 等[35]分析了 351 例STS 患者随机分为术后观察和化疗两组，化疗方案 ADM 75 mg/m2，异环磷酰胺 5 g/m2，21 天1个周期， 结果 5年总生存期分别为 69%(观察组)和64%(化疗 组)，联合化疗未能改善生存。作者认为此研究是当时 关于 STS术后辅助化疗的最大规模的研究，分析过去 能够提高生存的临床研究原因可能是外科手术的改 Copyright © 2012 Hanspub 11  软组织肉瘤化疗现状及其进展 进以及增加辅助放疗的作用。Eilber等[36]分析了 245 例肢体高分级、直径 > 5 cm的脂肪肉瘤，常规手术 切除，发现应用 ADM 行术后辅助化疗对 5年总生存 期没有影响(p = 0.28)，但异环磷酰可以提高生存(p = 0.0003)。 目前由于肉瘤的多样性及其发病率较低，没有足 够的样本量来平衡随机组的样本数，存在研究结果无 法重复、前后不统一，Zalupski 等[37]曾总结了 4条可 能因素：1) 各研究病例数太少，统计学意义下降，缺 乏临床参考价值。2) 使用标准多样化，导致肿瘤大小、 分级、原发部位不统一。3) 使用的化疗方案不同或无 效。4) 肿瘤组织病理学分级不统一，主观因素干扰疗 效。Zalupski 等的意见至今仍然具有广泛的代表性， 也反应了STS 临床研究的困难以及面临的挑战。 3.3. 姑息性化疗 尽管经过积极治疗，大部分 STS 会出现远处转移 而死亡。转移性 STS 患者预后差，可以采用全身化疗。 对于转移性 STS 患者化疗有效的细胞毒药 物数目 有 限，尤其在 ADM 为主的一线化疗失败后，主要应用 大剂量 IFO(14 g/m2每周期)和DTIC[38]。Palumbo 等[39] 使用大剂量 IFO(10~14 g/m2/每周期)治疗局部晚期和/ 或转移性 STS，发现对原先使用过ADM单药或联合 常规剂量异环磷酰胺的患者，其反应率仍可达 39%。 反应持续的中位时间为 9个月，中位生存期为 13个 月。Karavasilis 等[40]总结了 488例晚期转移性 STS 姑 息性化疗资料，转移部位依次是肺(5 6%)、软组织 (35%)、肝脏(10%)以及骨骼(9%)等。主要应用 ADM 单药或联合 IFO等化疗方案，结果有效率为 33%(CR 3%；PR 30%)，22%稳定，45%出现进展化疗后中位 生存时间为 12 个月，2年和5年生存率分别为 23%和 9%，单变量分析联合化疗生存期较单药有所延长，分 别为 16 个月和 11个月(p = 0.003)，多变量分析作者 发现滑膜肉瘤以及脂肪肉瘤这两种组织学亚型是独 立的预后良好因素。 3.4. 局部化疗 Rossi 等[41]报道了腹腔和后腹膜肉瘤减瘤术中的 腹腔热化疗。术中持续地给予腹腔温热灌注，对术中 残留均小于 3 mm的60 例患者，在腹腔温度达到 41 ℃时加入ADM 和DDP，术后严密随访，一旦发现复 发，立即给予放疗和全身化疗。未出现患者手术死亡， 包括化疗毒性反应，并发症为33%。平均随访 28 个 月，32 例(53%)复发死亡，12 例(20%)复发生存，16 例(27%)无瘤生存。 肢体的高温(38℃~39 ℃)动脉灌注化疗可使肿瘤 局部获得更高的血药浓度，并结合高温增加血管内皮 的渗透性，从而发挥对原发灶的最大杀灭作用，全身 毒副反应小，具有较强的抗肿瘤能力，有助于后续治 疗的开展。目前重组肿瘤坏死因子-α(TNF-α)联合马法 兰是肢体隔离灌注热化学治疗手术困难的 STS 的标 准药物[42,43]。肢体的高温动脉灌注化疗目的是使有截 肢指征的患者转变为适合保肢手术的患者，或者使只 能做边缘切除的患者转变为适合做广泛切除的患者， 以便保留肢体，能使大部分不能手术的患者实行保肢 手术，保肢率在58%~97%[44]。 4. 小结 软组织肉瘤发病率低，病理类型复杂，异质性明 显，以手术为主的多学科综合治疗是现代STS 的经典 治疗模式[45]。目前单药 ADM 仍是进展期 STS 标准化 疗方案。联合化疗，可以提高疗效，但并不延长生存。 目前现有证据不支持骨髓或干细胞移植支持下的剂 量密集化疗[46]。术前化疗以及辅助化疗对STS 的生存 期影响目前尚无定论。高分级、肿瘤直径 ≤ 5 cm的 STS 应广泛切除 + 放疗 + 化疗，肿瘤直径 > 5 cm 可以考虑采用术前热化疗 + 放疗 + 手术 + 术后放 化疗。肿瘤累及血管、神经干的应尽可能保存肢体， 可采取介入化疗 + 热疗 + 手术 + 放疗。近年来 功 能影象学飞速发展，应用 PET 检查，及时预测 STS 化疗疗效成为可能。随着对 STS 分子生物学和发病机 制的深入研究，新靶点分子药物的出现给进展期 STS 患者带来了希望。明确化疗对不同类型、分期、分级 以及不同部位 STS 的作用和筛选化疗敏 感人群 从而 避免过度治疗和无效治疗可能是目前急需解决的问 题，深入研究STS 的发病机制、开发疗效较高、毒副 作用小的新药应是未来研究的方向。 参考文献 (References) [1] H. 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