World Journal of Cancer Research
Vol.07 No.02(2017), Article ID:20313,5 pages
10.12677/WJCR.2017.72010

Review on the Effects of Anti-Breast Cancer by Oridonin

Yang Yu1, Xiaofang Wang2, Yiyuan Chen3, Qiuling Wu4, Zeping Xu2, Yanlong Liu2

1Department of Breast Surgery, Henan Provincial People’s Hospital, Zhengzhou Henan

2Wenzhou Medical University, Wenzhou Zhejiang

3Renji School, Wenzhou Medical University, Wenzhou Zhejiang

4Lishui Second People’s Hospital, Lishui Zhejiang

Received: Apr. 7th, 2017; accepted: Apr. 21st, 2017; published: Apr. 30th, 2017

ABSTRACT

The incidence of breast cancer ranked the first female malignancy in the world. At present, breast cancer patients increase at a rate of 3% annually, and it appears to be even younger. The main ways to treat breast cancer in western medicine are operation, radiotherapy and chemotherapy, which are effective speedily, but show obvious side effects. As the quintessence of China, Chinese medicine have an important influence on cancer treatment, which are safe and effective and have few side effects, which play a great effective and distinctive role in making up for the shortcoming and deficiency of Chinese and western medicine treatment and preventing and blocking cancer development. Since Chinese medicine have not been in high position in breast cancer treatment for a long time, it is very important to work for the breakthrough point and time of Chinese medicine in breast cancer treatment and mechanism of Chinese medicine in preventing breast cancer. This article is based on oridonin which summarize the development in curing and preventing breast cancer in almost 10 years, which builds the foundation for better research and provides clinic evidence.

Keywords:Oridonin, Breast Cancer

冬凌草甲素抗乳腺癌作用的研究进展

于洋1,王小芳2,陈熠媛3,吴秋琳4,许泽平2,刘彦隆2

1河南省人民医院乳腺外科,河南 郑州

2温州医科大学,浙江 温州

3温州医科大学仁济学院,浙江 温州

4丽水市第二人民医院,浙江 丽水

收稿日期:2017年4月7日;录用日期:2017年4月21日;发布日期:2017年4月30日

摘 要

乳腺癌的发病率居于全世界女性恶性肿瘤之首。目前,我国乳腺癌病人以3%的速度逐年递增,且呈现低龄化趋势。西医治疗乳腺癌主要采取的手术、放疗和化疗方式虽见效快,但副作用也比较显著。中医中药作为中华国粹,近年来在肿瘤综合治疗方面具有重要影响,其以安全、有效且副作用小等优势,在弥补西医治疗的缺点和不足、以及预防和阻断肿瘤的发生发展中,有重要的疗效和独特的优势。但长期以来,中医药在乳腺癌综合治疗中的地位不高,因此,探讨中药在乳腺癌综合治疗中的切入点和时机,以及中医药预防乳腺癌的机理,具有较为深远的意义。本文以冬凌草甲素为切入,总结概括近10年来冬凌草甲素在治疗及预防乳腺癌中取得的进展,为进一步探究冬凌草在乳腺癌治疗方面的相关机制提供临床参考及基础依据。

关键词 :冬凌草甲素,乳腺癌

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1. 乳腺癌简介

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,过去几十年中,无论发展中国家还是发达国家,女性患乳腺癌的风险均以1%~2%的速度逐年增长 [1] 。目前,乳腺癌的复发和转移是致死的重要原因,也是临床治疗的难题。在治疗策略中,外科手术是首选方法,但对于已转移、复发或晚期癌症,通常选择药物治疗(化疗)来抵御恶性肿瘤。然而,目前采用的大多数抗肿瘤药物主要针对增殖期的肿瘤细胞,杀伤并抑制其增殖,而对许多处于休眠或蛰伏期的肿瘤细胞无效。同时,化疗伴随的毒副作用对患者的生活质量产生了巨大的影响 [2] 。因此,研制毒副作用小、针对转移过程和微小转移灶的抗肿瘤转移药物,对乳腺癌的治疗尤为重要。

2. 冬凌草甲素的抗乳癌作用

冬凌草(Rabdosia rubescens)又名冰凌草,因植株冬季凝结薄如蝉翼、形态各异的蝶状冰凌片而得名。植物来源为唇形科香茶菜属植物碎米桠(Rabdosia rubescens (Hemls.) Hara),其味苦,性微寒,富含多种有效药物成分,具有清热解毒、消炎止痛及抗肿瘤等功效,被《中华人民共和国药典》收录 [3] 。冬凌草作为我国的传统中草药,主要用于治疗咽喉肿痛、扁桃体炎、感冒、头痛、气管炎、慢性肝炎、关节风湿痛、蛇虫咬伤等。近年来研究发现,冬凌草全株对食管癌、贲门癌、乳腺癌、直肠癌、白血病等有缓解症状的作用,也对提高患者的生活质量并延长其生存时间有作用。由此,冬凌草的作用被重新探索,被称为“中华神草” [3] 。

冬凌草甲素(oridonin, ORI)是从冬凌草中提取的一类以贝壳杉烯为骨架的四环二萜类化合物 [4] ,研究者对其生物活性进行了多方面研究,发现其具有抗病毒、抗炎、抗肿瘤等多种药理活性,药理实验证实该化合物低毒,对骨髓、肝脏、肾等无显著损伤。近年来人们对其研究的重点集中在其抗肿瘤活性上,发现其对多种实体瘤如肝癌、食管癌、乳腺癌、前列腺癌等有一定的效果,而且对白血病细胞也有很好的抑制作用,具有抗致畸、抗突变作用,可诱导HL-60和K562细胞凋亡 [5] 。同时,具有显著的细胞毒作用,可诱导G2/M期细胞堆积,抑制肿瘤细胞钠泵转运活性,阻断脱氧核苷酸形成DNA的过程,诱导细胞凋亡,及抗突变、抗氧化、β受体拮抗作用等 [6] 。构效关系研究发现,其结构中与环外亚甲基共辘的环戊酮结构为其抗癌活性中心,裂环或亚甲基饱和后则作用消失。同时,与一般抗肿瘤药物不同的是,其对骨髓、肝脏、肾功能无明显抑制作用,对体液免疫有轻度抑制作用,对细胞免疫无明显抑制作用 [7] 。

冬凌草甲素在抗乳腺癌方面的作用尤为显著。崔桥的实验结果显示,冬凌草甲素诱导人乳腺癌MCF-7细胞发生凋亡。随着冬凌草甲素剂量的增加,线粒体膜电位下降,P21表达的上调导致细胞周期阻滞于S期,非整倍体细胞数目减少 [8] 。朱仁书发现冬凌草甲素可显著抑制MCF-7细胞的生长及诱导细胞发生凋亡,并呈现出一定的剂量-效应与时间-效应关系 [9] 。江永青等通过体外实验研究证实冬凌草甲素可通过激活Caspase 途径,下调抑制凋亡基因Bcl-xl的表达,同时上调促进凋亡基因Bid及caspase3的表达,进而诱导乳腺癌细胞MDA-MB-231的凋亡 [10] 。杜海爽研究发现冬凌草甲素可抑制乳腺癌细胞的增殖,该作用可能与p21mRNA表达上调及cdc、cyclin B1 mRNA表达下调有关 [11] 。通过体外实验王海啸等证实冬凌草甲素可导致MCF-7细胞的G1期阻滞,同时伴随S期、G2/M期细胞比例的相应减少,显著抑制人乳腺癌细胞MCF-7增殖,且冬凌草甲素诱导MCF-7细胞凋亡呈明显的剂量效应 [12] 。彭延延等通过体外实验首次证明冬凌草甲素通过下调MMP-2和MMP-9明显抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231的侵袭 [13] 。张涛在探究冬凌草甲素抗乳腺癌作用及机理研究中通过体内实验证实冬凌草抗乳腺癌机制主要通过诱导细胞凋亡实现,且体内实验证实冬凌草无明显的毒副作用;体外实验证实冬凌草抗乳腺癌主要与引起细胞DNA损伤、诱导细胞周期阻滞从而抑制细胞增殖及通过线粒体和死亡受体途径诱导细胞凋亡实现 [14] 。汪茗等研究表明冬凌草甲素可通过调控PI3K/Akt通路,抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞中PI3K的活性,使下游p-Akt、p-GSK3β蛋白表达降低,进而诱发细胞凋亡 [15] 。余越美等通过研究发现冬凌草甲素作为一种潜在的抗乳腺癌制剂,诱导乳腺癌细胞Bcap37发生凋亡可能与Survivin和GADD34相关 [1] 。岳静发现冬凌草甲素对乳腺癌MCF-7细胞的增殖抑制作用呈时间依赖性、浓度依赖性;冬凌草甲素阻滞MCF-7细胞于G2/M期,且可诱导其凋亡;冬凌草甲素可下调wnt4、GSK3β-catenin的表达 [16] 。李秀才发现冬凌草成分冬凌草素乙和冬凌草素甲诱导乳腺癌MCF-7细胞停滞于S/G2 M期,减慢G1/S期进程 [17] 。李瑞芳发现在一定的浓度范围内,冬凌草甲素可下调K562细胞的端粒酶活性。同时细胞周期各时相分布发生变化,G0/G1期或G2/M期细胞增多,S期细胞减少 [18] (表1)。

3. 冬凌草甲素的抗癌机制

冬凌草甲素的抗肿瘤作用机制可能与以下几个方面相关 [19] [20] :(1) 抗突变作用:其作用机制可能为冬凌草甲素阻断或灭活了诱变剂的诱变活性及阻断诱变剂对靶分子的作用。(2) 降低肿瘤细胞的钠泵转运活性:冬凌草甲素通过直接与受体结合或抑制细胞Na-K ATP酶活性降低肿瘤细胞的钠泵转运活性,抑制肿瘤细胞从周围环境中摄取营养物质,从而延缓肿瘤细胞的生长速度,使瘤体缩小或消失。(3) 增强其他抗肿瘤药物的疗效:冬凌草甲素与化疗药物的联合应用具有相互协调、互相促进的作用,既能增加化疗药物对肿瘤细胞的杀伤能力,又能减少药物对正常细胞的损伤。(4) 冬凌草甲素能诱导多种肿瘤细胞凋亡,发挥抗肿瘤活性:其作用机制可能是通过作用于凋亡调控因素,如降低Bcl-2的表达水平,激活Caspase途径等诱导细胞发生凋亡。(5) 与端粒酶活性的改变有关。

Table 1. The literature statistics about the Effects of anti-breast cancer by Oridonin

表1. 冬凌草甲素的抗乳癌作用文献统计表

4. 展望

综上所述,作为冬凌草主要抗肿瘤成分,冬凌草甲素能够通过遏制细胞周期、下调端粒酶活性及抑制细胞膜钠泵活性抑制肿瘤细胞增殖;上调死亡受体和线粒体相关途径及增强自噬诱导肿瘤细胞凋亡。同时其对于正常细胞较低的细胞毒性使其具有较好的临床应用价值。但是,由于冬凌草甲素水溶性较小,口服难以吸收,静脉用剂型问题尚未解决,使其临床应用及抗肿瘤体内药效学研究受到较大限制。因此,对冬凌草甲素进行结构修饰,改善其水溶性,将冬凌草甲素开发成新的抗肿瘤药物注射剂,为在分子生物学水平解释抗肿瘤药物的分子药理机制提供新的途径,成为提高冬凌草甲素抗肿瘤作用和临床疗效的重要研究方向。

基金项目

浙江省自然科学基金项目(LQ13H280002), 河南省基础与前沿技术研究计划项目。(142300410388 , 132300410048), 温州医科大学学生科研立项资助课题(wyx2016101084)。

文章引用

于洋,王小芳,陈熠媛,吴秋琳,许泽平,刘彦隆. 冬凌草甲素抗乳腺癌作用的研究进展
Review on the Effects of Anti-Breast Cancer by Oridonin[J]. 世界肿瘤研究, 2017, 07(02): 63-67. http://dx.doi.org/10.12677/WJCR.2017.72010

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