 International Journal of Psychiatry and Neurology 国际神经精神科学杂志, 2012, 1, 37-42 http://dx.doi.org/10.12677/ijpn.2012.14009 Published Online November 2012 (http://www.hanspub.org/journal/ijpn.html) Oppositional Defiant Disorder to Biological Research Changhon g Wang1, Qiufen Ning1, Meng Liu1,2, Dongping Wang1, Yan Li1*, Jun Yang2* 1Second Affiliated Hospital of Xinxiang Medical, Xinxiang 2College of Pharmacy, Xinxiang Medical University, Xinxiang Email: *bcd2009@126.com Received: Jul. 25th, 2012; revised: Aug. 3rd, 2012; accepted: Aug. 15th, 2012 Abstract: This article provided an overview of Oppositional Defiant Disorder research progress of biological factors, from the epidemiological characteristics, the adverse factors during the pregnancy and prenatal period, and genetic re- search these three aspects, and believed that its development was closely related to genetic factors. Through genetic research could provide its suscep tibility gene, which provided help for the prev ention and treatment of diseases from a biological perspective. Keywords: Oppositional Defiant Disorder; Biology; Gene; Review 对立违抗障碍生物学研究进展 王长虹 1，宁秋芬 1，刘 蒙1,2，王东平 1，李 晏1*，杨 俊2* 1新乡医学院第二附属医院，新乡 2新乡医学院药学院，新乡 Email: *bcd2009@126.com 收稿日期：2012 年7月25 日；修回日期：2012 年8月3日；录用日期：2012 年8月15 日 摘 要：本文从流行病学特征、母孕期和围生期的不利因素、遗传学研究三方面概述了对立违抗障碍的生物学 因素研究进展，并认为其发生发展与遗传因素密切相关，通过基因研究可以提供其易感基因，从而从生物学角 度为疾病的预防和治疗提供帮助。 关键词：对立违抗障碍；生物学；基因；综述 1. 引言 对立违抗障碍(oppositional defiant disorder，ODD) 属于破坏性行为障碍，是儿童青少年精神科门诊及儿 童心理门诊常见疾病。其主要以对抗、消极抵抗、易 激惹和敌对等行为为基本特征。是儿童期尤其是学龄 期常见的行为障碍，其常导致儿童学业不佳、社交不 良，严重时可影响儿童的身心健康和社会适应，其中 部分患者如果没能及时发现并治疗，任其发展可转化 为品行障碍(conduct disord er, CD)，甚至是反社会性人 格障碍(antisocial personality diso rder, APD)，因而也就 引起家长、学校和社会各界的广泛关注，同时也成为 了儿童心理卫生领域研究的热点。所以寻找其致病影 响因素进而采取干预措施变得尤为重要。鉴于 ODD、 CD、注意缺陷与多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD)、物质滥用及情感障碍发病有一定的 家族聚集倾向，很多学者认为生物学因素在 ODD 的 发病过程中起到很关键的作用。所以本文就对ODD 发病过程中的生物学因素做一综述。至于心理社会因 素方面的影响国内外已有很多文献述及，在此就不再 赘述。 2. 正文 *共同通讯作者。 Copyright © 2012 Hanspub 37  对立违抗障碍生物学研究进展 2.1. 流行病学研究 ODD 最先出现在美国的 DSM-III-R[1]中，但对于 ODD 的研究却起步较晚，国内的研究也只是最近十年。 其发病率国内外的文献均有述及。但报道尚缺乏一致 性。可能与不同的国家、地域、生活文化背景、社会 经济背景、性格特征、性别年龄以及家庭生长环境、 评估方法等因素有关。 2001 年我国的孙凌、苏林雁等[2]人在长沙市的中 小学中进行调查，结果发现 ODD 患病率为 8%，其 中 女性为 5%，男性为 11 %。而根据 DSM-IV 的诊断标 准，经流行病调查及现场测试，国外报道的社区患病 率为 6%，总体徘徊在2%~16%之间，其中8~10 岁为 高峰年龄，随着年龄增长逐渐下降(11~12 岁患病率为 2.3%，13~15 岁患病率为1.4%)[3]。1996 年Cohen 和 Zoccolillo[4]研究发现青春期前女孩患病率为 3%，青 春期女孩为 8%。而这同年龄组的男孩患病率却均为 7%，此项研究表明了女孩在进入青春期后患病率呈逐 渐上升的趋势。2004年Canino G.等[5]人在 Puterto Rico 随机抽取 4~17岁孩子1886 名，结果发现ODD 患病 率为 5.5%。同一年 Ersan E.E.[6]等人在 Sivas province center 的8个中小学中随机选取了1425 名6~15 岁学 生，发现 ODD 患病率为 11 .5%，男孩的患病率高于 女孩。 从以上调查不难看出，普遍观点认为在青春期前 男孩患病率是高于女孩的，至于青春期后就没有什么 区别了。 其实 ODD常合并 CD、ADHD，APD 等存在。 从以下调查中我们也不难看出。国外报道显示 ADHD 合并 ODD 为54%~93%不等，而ODD 合并ADHD 的 为35%~64%[7]。国内调查发现 ODD 合并 ADHD为 51%[8]。 2.2. 生物学因素 众所周知，儿童青少年的行为问题分为外向性行 为问题和内向性行为问题，外向性行为问题包括，注 意缺陷与多动障碍、违纪、攻击、反社会行为等；内 向性行为问题，如焦虑、抑郁和退缩等。而 ODD 患 儿的临床表现主要以外化行为为主，总之无论是外化 行为还是内化行为亦或是儿童的心理变化其发生的 物质基础都与神经系统有关，特别是中枢神经系统。 而神经系统的发育及生理生化功能又受遗传因素调 控。因此，近年来对于 ODD 遗传方面的研究就备受 各国专家的关注。 2.2.1. 母孕期和围生期的不利因素 母孕期、围生期出现的各种不利因素都可能造成 ODD 儿童患病重要的生物学危险因子。孕期危险因素 比如：母孕期患严重疾病或者服用药物、接触放射线 或某些毒性物质、心理压力大、营养状况差、精神受 刺激、孕妇吸烟或被动吸烟以及母亲受孕时父亲大量 饮酒等。此类因素都可以引起孕妇体内儿茶酚胺分泌 过度，从而导致胎儿神经系统发育不良，造成儿童的 外化行为，从而也就为 ODD 的发病埋下隐患。另外 围生期出现的胎动厉害、早产、过期产或难产、缺氧 窒息等也均可影响儿童神经发育，尤其是脑的发育迟 缓，也同样是 产后儿童 行为问题的危险因素。Kahn R.S. 等[9]发现产前母亲吸烟的 ODD 患儿并属DAT(多巴胺 转运体)+/+基因型，这些孩子的对立行为 分数明显升 高。而只有产前母亲吸烟史或DAT+/+基因型的儿童， 对立行为分数没有明显升高。Pargan 等[10]则研究发 现，母亲分娩时年龄过小，日后其孩子更容易就出现 攻击行为；而随着产妇随着年龄的不断增大，儿童的 这种行为问题便会呈下降趋势，特别是多动、违纪、 攻击等外化行为问题有明显的减少。Mccormicck等[11] 研究显示，儿童低出生体重比正常出生体重的更容易 出现行为问题。但是国外有一项关于基因与犯罪的研 究却发现，犯罪与生育年龄过大导致的基因突变有关 [12]。当然也有人发现，在矫正机构的犯罪人员中，37% 的人有围生期障碍史；在新生儿期曾有过新生儿窒息 或新生儿疾病的未成年人犯罪的危险度增加。 2.2.2. 遗传因素 Jaffee 等[13]人研究显示，在儿童行为问题的发生 中，遗传因素所起的作用占 62.6%，环境占 29.2%， 家庭暴力占 8%，从此项研究中不难看出遗传因素的 重要性。Nelson 等[14,15]人对 5-HT1B 受体基因和 MAOA 基因的分子遗传学进行研究发现，此类基因的 多态性与攻击和冲动行为有关。2002 年Holmes A.等 [16]人则发现 5-HTT 基因剔除鼠，由于5-HT1A/1B 功 能的丧失而使其攻击性明显降低，但是 2000 年Preuss U.W.等[17]人的研究则并未证明5-HTT 基因多态性与 Copyright © 2012 Hanspub 38  对立违抗障碍生物学研究进展 行为障碍存在关联。同一年，Comings D.E.等[18]发现 DA 基因、5-HT基因、NE 基因等神经递质基因在 ODD、ADHD、CD 外向性行为中扮演重要角色。由 于ODD、CD、ADHD 常常伴发，所以就有人认为它 们可能共享一个基因或者分享大部分基因，而ODD 只是其中的一种基因表现型[19,20]。Eaves-L.[21]对双生 子的调查发现ODD 比ADHD 显示更高的遗传性，但 是没能证明 ODD 基因遗传的独立性。苏林雁等[22]研 究认为，ADHD 与ODD 合并患者，存在 5-HT 功能 低下，并认为 5-HT 功能低下与儿童攻击、冲动行为 存在关联。Kirley等[23]也发现 ODD 患者前额叶皮层 功能发生异常，5-HT、DA、NE递质系统的功能有变 化。我国苏林雁等人[22]通过对 61个患者(33 个ADHD 患者，28 个ODD 合并ADHD 患者)的研究发现，合 并组的血清 5-HT 浓度低于 ADHD组。由此我们可以 推论：5-HT 系统功能是儿童冲动行为的生物学标记。 而冲动行为恰是 ODD 患儿的重要特征，近年来有许 多研究结果[24-28]也表明 5-HT 作为一种神经递质，与 一系列的行为表现有关，比如自杀、攻击性、酒精依 赖、营养摄入、记忆能力、焦虑症、情绪障碍、自闭 症和强迫障碍等[29]。其实研究结果重复率比较高的结 论之一就是 5-HT 功能降低可导致冲动、攻击和其他 脱抑制行为，但此结论的获得主要来自于对成年人人 格障碍[30]、物质依赖[31]和其他以行为脱抑制为特点的 疾病的研究[32]。 由以上研究我们可以发现 5-HT 基因、DA基因、 NE 基因在 ODD、CD、ADHD 外向行为中起到关键 作用，所以也就普遍认为 ODD 的发病 5-HT、DA、 NE 有关，尤其是 5-HT，其含量的改变直接影响行为 的变化。所以与 5-HT 合成、转运、降解有关的色氨 酸羟化酶(TPH)基因、五羟色胺转运体(5-HTT)基因、 单胺氧化酶(MAO)基因就成为了研究的热点。 色氨酸羟化酶(TPH)是5-HT合成过程中的关键 限速酶，其变化会直接影响到体内 5-HT的合成，从 而影响其功能，因而编码 TPH 的基因多态性就可能影 响到与 5-HT 有关的一些行为表现[33]。近年来有研究 发现[34,35]TPH 基因敲除鼠的脑内神经元 5-HT浓度保 持正常水平，而外周组织的含量却明显降低。这就提 示TPH存在同工酶(TPH1，TPH2)。通过动物实验已 经证实 TPH1 存在于外周，而 TPH2存在于中枢[36]， 控制脑内5-HT 合成。TPH2 基因在人脑中对 5-HT的 调控起到关键作用，从而影响人类的内化行为和外化 行为。国内外对 TPH2 基因单核苷酸多态性与自杀行 为及抑郁症的关系研究均有报道[37-39]。当然其与 ADHD[40,41]，孤独症[42]和双相情感障碍[43]的关系研究 也有报道。但对于TPH 基因与 ODD 的发病是否存在 关联还没有相关的文献报道，ODD是否也共享了此基 因，有待进一步研究证实。 5-HTT是5-HT 神经递质传递中的关键角色，其 基因存在 2个重要的多态性。第 1个多态性在第 2个 内含子，它是这 3个突变遗传因子的可变数目串联重 复序列(VNTR)。第2个多态性在启动子区域，5-HT 转运体链接多态性区域(5-HTTLPR)，有两个突变遗传 因子，即L和S的44 个碱基对的插入缺失。此两个 等位基因分别位于：短等位基因(S, 484 bp)及长等位 基因(L, 528 bp)。5-HTT 基因多态性，尤其是携带短 等位基因SS 的个体，与个体寻找新奇性有关[44]。Tom Fowlera 等[45]人发现在 ADHD 青少年中编码 5-HTT 及 两个降解酶的基因发生变异，MAOA和COMT 与精 神病特征中的情绪功能紊乱有关。2000 年Friseh A.[46] 等人发现 5-HTTLPR 对5-HT系统的功能有重要调节 作用，短等位基因活性较低，且和多种精神障碍及人 格特质存在关联。次年，Danielle L.S.[47]等则研究发现 5-HTTLPR的LL 基因型可能使 Alzheimer 病人发生攻 击行为的风险增加。2007 年Li D.等[48]人发现 5-HTT 基因多态性与自杀行为的发病机理有关。但Galina Pungercica 等[49]人的研究却未能坚持5-HTTLPR 与自 杀行为存在关联。Snoek H.等[50]人对 13 名ODD + ADHD 儿童和 7名ODD 儿童与15 名正常组儿童分别 注入 5-HT(1B/1D)激动剂舒马曲坦(5-HT1 受体激动药) 后，结果显示：ODD儿童的生长激素反应显著增强。 经舒马曲坦注射过的正常对照组儿童表现出激素水 平的显著增高，但 ODD 组并无此表现。从而得出， ODD儿童的突触后 5-HT(1B/1D)转运体更加敏感的结 论。但 Grevet E.H.[51]的研究却与之相反。他发现 5-HTTLPR的多态性与 ADHD并无相关性。携带 S等 位基因的患者注意缺陷和新奇探险的分值增高，出现 药物依赖的频率增高，但是在校正后的多重对比中这 些差别未能重复，说明 S等位基因不是ADHD 的直 接相关因素，可能和 ADHD 的行为内在表型有关。 Copyright © 2012 Hanspub 39  对立违抗障碍生物学研究进展 MAO 是单胺类神经递质重要的代谢酶，存在两 种形式(MAOA, MAOB)其中 MAOA 主要代谢 NE 和 5-HT，所以 MAOA 与5-HT 的亲和力高于 MAOB。 关于这两种亚型来自对基因敲除动物的研究[52,53]。 2008 年Biederman J.[54]发现 ADHD与MAOA 基因存 在关联，随后国外的Manor I.，Katharine D.等[55,56]人 又分别论证了 MAOA 与ADHD连锁。Craiq I.W.[57] 发现 MAOA 基因的变异型与反社会性人格和攻击行 为有关。Malmberg K等人[58]研究了 ADHD/DBD 的显 性量与血小板中的 MAOB 活性的关联性，并研究了 两个 5-HT 能基因的多态性，分别为MAOA 的串联重 复多态性(MAOA-VNTR)和5-HTT的基因启动子区多 态性。结果发现女孩的血小板低MAOB 活性与 ODD 的症状相关，对于男孩，MAOA 的短串联重复序列等 位基因与破坏行为有关。 Li J.，Kanq C.等[59]人发现 MAOA 基因多态性与 青少年 ADHD 的发病存在关联。两年后Guan L.等[60] 人证实了这一结论。2011 年Riti I.M.等[61]人研究发现 在没有受过躯体虐待的白人中高活性的MAOA基因 对反社会性人格起保护作用，从而为 MAOA 表达和 反社会性行为之间的联系提供了支持。Esther J.M.等 [62]人研究发现在严重受虐待孩子中 MAOA 高活性不 可能对虐待带来的影响起保护作用，但可能增加外化 行为(反社会和攻击行为)的危险性。Prom-Wormley 等 [63]人发现 MAOA 基因和童年逆境可能共同构成女性 患品行障碍的危险因素。 2.3. 存在的问题和展望 以ADHD、ODD、CD 为主的行为障碍是一类共 享多基因疾病。现在的研究主要是通过同时检测多个 候选基因来完成此类障碍的遗传学研究。但是国内外 个研究结果存在些许差异，这可能与样本量大小、入 组标准以及其他的一些不确定因素有关，有待以后的 研究增大样本量，来进一步核实。对于ODD 来讲单 独的研究还没有其与 TPH基因、5-HTT 基因及 MAOA 基因存在关联的报道。有待以后的学者对此方面做些 研究，发现其易感基因，以对 ODD 的生物学发病机制 有更深的了解，从而为临床的诊断和治疗做出贡献。 3. 致谢 本研究分别受到河南省医学科技攻关资助项目 (编号：200570)；新乡医学院高层次人才科研资助项 目(编号：08BSKYQD-004)；河南省科技攻关计划项 目(编号：112102310211)以及新乡医学院精神药物重 点实验室的大力支持。 参考文献 (References) [1] D. 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