 Hans Journal of Computational Biology 计算生物学, 2013, 3, 1-6 http://dx.doi.org/10.12677/hjcb.2013.31001 Published Online March 2013 (http://www.hanspub.org/journal/hjcb.html) Effect of Acid-Base Balance Disturbance on Pacemaking of Sinoatrail Node System Jiqian Zhang1,2*, Hongming Qian, Wenyang Ma1, Lisi Liang1, Fei Gao1 1College of Physics and Electronic Information, Anhui Normal University, Wuhu 2Biological Physics Group, School of Physics & Astronomy, The University of Manchester, Manchester, UK Email: *zhangcdc@mail.ahnu.edu.cn Received: Dec. 2nd, 2012; revised: Dec. 6th, 2012; accepted: Jan. 23rd, 2013 Abstract: In this paper, by using a 2D anatomical model of the intact SA node and surrounding atrial muscle of the rabbit heart, the effect of the acid-base balance disturbance on the formation of cell membrane voltage and its conduc- tive process is investigated by computer simulation. The results show, on one hand, once the body showed acidosis or alkalosis and to a certain level, it can be found, the pacemaking active block of sinoatrial node-atrium appears, which indicates the acid-base balance disturbance can cause dysfunction of the cardiovascular system just like the clinical mentioned; On the other hand, we found this oscillation death could be eliminated by introducing the appropriate exter- nal low frequency signal stimulation, thereby the normal pacemaking activity could be restored in the SA node tissue. These results may contribute to the understanding about the effect of acid-base balance disturbance on the complex car- diac system, and provide a theoretical guidance on the clinical diagnosis of cardiovascular diseases. Keywords: Acid-Base Balance Disturbance; Arrhythmia Cordis; Conductive Process; Computer Simulation 酸碱平衡失调对窦房结起搏活动的影响 张季谦 1,2*，钱宏明 1，马文洋 1，梁立嗣 1，高 飞1 1安徽师范大学物理与电子信息学院，芜湖 2曼彻斯特大学物理与天文系，生物物理中心，曼彻斯特，英国 Email: *zhangcdc@mail.ahnu.edu.cn 收稿日期：2012 年12 月2日；修回日期：2012年12月6日；录用日期：2013年1月23 日 摘 要：本文采用兔子心脏的窦房结–心房组织完整的二维细胞解剖模型，通过计算机仿真模拟研究了酸碱平 衡失调对细胞膜电压形成及传导过程的影响。模拟结果显示，一方面，可以观测到，当机体呈现一定程度的酸 中毒或碱中毒时，窦房结起搏活动发生阻滞，这与临床上酸碱平衡失调引起心血管系统的功能障碍相吻合；另 一方面，可以通过引入适当的外界低频信号刺激来消除这种死振，从而让窦房结组织重新恢复正常搏动功能。 上述结果将有助于揭示酸碱平衡失调对复杂的心脏体系内在机能的影响，对人类心血管疾病的临床诊断与治疗 有一定的理论指导作用。 关键词：酸碱失调；心律失常；传导过程；仿真模拟 1. 引言 由于器官功能紊乱或细胞代谢障碍，使 PH值发 生变动，当超过机体调节能力范围时，就会引起酸碱 平衡紊乱。人们根据原发的改变是代谢成分还是呼吸 成分，可将酸碱平衡紊乱分为代谢性、呼吸性酸中毒 和碱中毒两类。各种类型酸碱平衡紊乱的产生机理不 同，对心脏搏动过程的影响也有差异[1]。 *通讯作者。 对于第一类，代谢性酸中毒由于可竞争抑制与肌 Copyright © 2013 Hanspub 1  酸碱平衡失调对窦房结起搏活动的影响 钙蛋白钙结合亚单位的结合，影响 内流以及心肌 细胞肌浆网释放 ，结果使得心肌收缩力减弱。而 人们发现的心律失常，是由于细胞外 进入细胞内 与 交换，导致 逸出，或者是酸中毒对肾小管上 皮泌 增加，排 减少所造成的；呼吸性酸中毒也 是由于 浓度增加导致心肌收缩力减弱，或由于高 血钾引起的。 2 Ca H 2 Ca K K K H H 对于第二类，无论代谢性碱中毒还是呼吸性碱中 毒导致的心律失常，有两种原因可由严重的低钾血症 引起；一是细胞内逸出而细胞外 向内移动；二 是肾小管上皮细胞排 少，故变换减弱而 变换增强。 HK H-Na H K-Na 可见， 在酸中毒达到一定程度时，由于 2 Ca 电流 的降低会导致心肌收缩力的减弱，由于 电流的增 强会导致心律失常；而碱中毒达到一定程度时，由于 电流的减弱也会导致心律失常。 K K 众所周知，窦房结(sinoatrial node, SAN)是主导心 脏自律性的主要起搏器，控制着整个心脏的兴奋和收 缩过程[2,3]。临床研究发现，窦房结的异常动力学行为 会引起许多心脏类疾病，而窦房结的异常搏动所引起 的心律失常是造成心脏猝死的主要原因之一。有许多 因素均可引起窦房结细胞体系死振现象，例如窦房结 组织细胞由于老龄化或损伤等原因导致死亡比例超 过15%[2]；因相关基因 HCN4 表达的增高和 Cx45 表 达的减少，引起窦房结出现病理改变；细胞代谢障碍 以及酸碱平衡失调等等原因，均可引起窦房结的死振 现象，从而导致心源性猝死。 由于各种原因所造成的机体酸碱平衡失调则会 造成窦房结异常搏动。常见的心脏骤停后发生明显的 血液气体异常及酸碱平衡失调均会影响心肺复苏[4]。 严重缺氧、贫血所导致的机体酸中毒也会诱发心脏功 能障碍[5]。虽然现代医学上关于酸碱平衡失调对心脏 的影响有所了解，但其对复杂心脏体系的起搏功能的 影响及其机制还需要进一步了解。 随着模拟技术与手段的不断改进，人们相继建立 了许多模拟心肌动作电位及动力学过程的理论模型， 如，早期描述细胞膜离子通道的电压门控特性H-H 模 型[6]；反映心脏电生理活动的电流偶极子阵列模型[7]， 描述心脏传导波动特征的FitzHugn-Nagumo模型，探 讨心律失常与细胞膜离子通道基因突变内在联系的 L-R模型[8,9]。人们对这些模型进行了相应的改进，并 陆续报道了相关的研究成果。例如，生物体系可以利 用内外环境中随机扰动因素的影响，来提高和改善感 受外界信息的能力[10]。应用钙离子通道激动剂提高慢 内向钙电流的最大电导率，从而抑制心脏组织中的螺 旋波和时空混沌[11]。哺乳动物迷走神经受到刺激所释 放的乙酰胆碱对心脏具有负变异性影响，可降低窦房 结细胞的自律性[12,13]。乙酰胆碱的浓度受环境影响呈 非周期变化，则会导致心脏出现混沌现象[14]。人右心 室瞬间外向钾电流电不均匀性能够导致心律失常[15]。 心肌细胞中有基因突变的病人容易出现心脏猝死，这 和临床上观察到的结果吻合[16]。我们近期通过计算机 仿真模拟发现，血钾浓度对窦房结起搏活性有较大的 影响和调控作用[17,18]。可以通过引入适当的外界环境 扰动来消除异常搏动，从而让心脏重新恢复正常[19,20]。 上述模拟结果使人们对电生理细胞活性有了定性的 理解，并可以从中获得一些有价值的信息。 2. 模型与方法 本文采用兔子窦房结和周围心房肌细胞构成的 完整解剖实验模型[2]，借助C语言编程进行仿真模拟， 考察酸碱平衡失调对窦房结起搏活动及传导功能的 影响。每个细胞动力学方程为： tot d d m V C tI (1) 其中 V是细胞膜电压， 是膜电容，t是时间，细胞 中各类通道电流之和： m C totCa,L Ca,TNaNa/KNa/CaK,K, K,ACh ,K ,Na ,Ca r to stfbbb s I IIII III IIIII II (2) 上式等号右侧膜电流均与窦房结细胞中控制起 搏活动的动作电位相关。包括钙电流 ，钠 电流 Ca,L Ca,T ,II Na I ，钠/钾泵电流 Na/K I，钠/钙交换电流 /CaNa I，钾电流 ,sK, K , r I I，和其它电流 AChK, ,, b II,, st f III to 。乙酰胆碱(ACh)通过胆碱能受 体，可调节 N aK,AC ,,Ih Na/K , b II 电流。细胞内环腺苷三磷酸 cAMP 可直接调节电流 f I I K, Ca ,, sr ，也可通过激活 PKA 激酶系统来调节电流 K, ,L I II a,T 。肌浆网通过释放 钙离子，与电流 Ca,L C , I I共同调节细胞浆内的Ca2+ 浓度。 Copyright © 2013 Hanspub 2  酸碱平衡失调对窦房结起搏活动的影响 人们研究发现，有四种电流的变化会引起酸碱平 衡失调，从而导致窦房结起搏异常。即快速、慢速延 时调整钾电流 K,r I ，K, s I 。L型和 T型钙电流Ca,L I ， 。它们满足如下方程[2,21]： Ca,T I K,K,K 2 K, K,K, Ca,LCa,LL LCa,L 14.1 6 Ca,TCa,T T TCa,T 0.006 1e rrai sss s V IgppVE IgxVE Igfd VE IgdfVE (3) 其中， K,r g ，K, s g ，Ca,L g ，Ca,T g 分别是相应电流的电 导。本文中，我们将这些电导作为调控参数，选取满 足方程(1)~(2)细胞单元为基础构建 375 × 45 的二维耦 合体系，通过调控这些电流来探讨酸碱平衡失调对窦 房结细胞耦合体系动力学行为的影响。耦合体系满 足： 2 tot Na,Na, Na d, ,,, d 65,, 20 ,45 x xxx m xx mcm x Vij C ijIijDVij t Cixg Cijg gij p (4) 格点(i,j)表示细胞的空间位置，上标“x”可分别表示 窦房结或心房细胞， gx表示细胞之间的连接电导。D 是间隙连接的扩散系数，方程(4)第一式右侧第 2项表 示细胞之间的扩散耦合项，每个细胞与四个最邻近细 胞相耦合。公式(1)~(4)中各参数的物理含义及数值等 可参考文献[2]。选取时间步长为 0.001 ms，对上述方 程用五点差分法进行数值积分，积分时间为 3 × 105 个时间步长。记录二维耦合体系中间一条线上各细胞 膜电压并计算相应的振荡周期，然后进行相关分析。 3. 结果与讨论 3.1. 酸碱平衡情形 在正常机体中，若酸碱达到平衡状态，则可观察 到窦房结起搏信号正常，并且膜电压信号可由窦房结 中心区域依次向边缘区域和心房方向传递。如图 1(a) 所示(两振荡峰之间的时间间隔CL = 368 ms)。 3.2. 酸中毒情形 无论是代谢性酸中毒还是呼吸性酸中毒，都会因 为K 浓度增大而导致膜电压振动异常；同时，由于 2 Ca 电流的减弱，心肌收缩力会减弱，这两类酸中毒 都会降低动作电位的强度及持续复极化。其中，当血 钾浓度升高时，会影响窦房结的正常起搏活动。我们 设置钾离子通道的电导 K,r g ，K, s g 为正常值的 α倍(α > 1)，模拟由于钾电流升高而导致的酸中毒现象，结果 如图 1(b)所示。从图中可以看出，膜电压的振荡周期 变长(振荡部分的CL = 480 ms，比正常振动周期增加 112 ms)并且在 3.5 s 后窦房结逐渐停止搏动。 为了更全面地了解酸中毒时不同血钾浓度和窦 房结起搏持续时间之间的关系，我们考察不同倍数 α 与窦房结能够起搏的持续时间T 的关系，可得到图 2(a)所示结果。从图中可以看到随着α逐渐增大，起 搏持续时间T 逐渐减小，表明血钾浓度越高，越易引 起死振。此外，当我们通过调控模型中的控制参量 Ca,L g ，Ca,T g 来改变钙电流时，可模拟钙电流减少引起 的酸中毒所导致窦房结异常起搏现象，得到与图1(b) 类似的结果(振荡部分的CL = 385 ms，比正常周期增 加17 ms)。考察酸中毒时钙电流的减小程度与窦房结 起搏持续时间的关系，设钙电流与正常水平的倍数为 β(β < 1)，窦房结起搏的持续时间为T ，到图 2(b) 所示结果；随着 β的逐渐减小，起搏持续时间T 得 也 渐减小。说明钙电流减小的越多，则越容易引起死振。 在临 逐 床上，有时血钾浓度升高以及钙离子浓度减 小这两种酸中毒情形是同时存在。因此，可以通过同 时调控该模型中的控制参量 K,r g ，K, s g ，Ca,L g ，Ca,T g Figure 1. The time sequence diagrams of the membrane voltage’s transmitting from SA center (SAC) to SA periphery(SAP) and atrium (AM). (a) Acid-base balance, formation and transmission of the membrane voltage are in normal level; (b) Potassium increased, the membrane voltage couldn’t keep oscillation when α = 7 图1. 膜电压信号由窦房结中心区域向边缘和心房区域传递的时间 图。(a) 酸碱平衡时，膜电压形成与传导均正常；(b) 血钾序列 升 高，即当 α = 7时，膜电压不能持续振荡 Copyright © 2013 Hanspub 3  酸碱平衡失调对窦房结起搏活动的影响 Figure 2. In the acidosis case, the diagrams about relations be- tween the duration of SA pacemaking and (a) potassium concen- 图 观 心 形 中毒情形时，由于 浓度的减小 会导致低钾血症，而严重的低钾血症会导致心律失 tration or (b) calcium current’s value. The upper triangular de- notes the region which the oscillation could sustain 2. 酸中毒时，窦房结起搏持续时间与(a)血钾浓度或(b)钙电流大 小的关系示意图。图中上三角形表示能持续振荡区域 察这种混合类型的酸中毒情形。得到窦房结–来 房肌细胞区域起搏信号传导受阻行为与图 1(b)中结果 类似(此时振荡部分的CL = 425 ms，比正常振动周期 增加 57 ms)。 3.3. 碱中毒情 当机体处于碱 H 常，利用该模型，调控控制参量 K,r g ，K, s g 即设置 γ = 0.6 可以观测到血钾浓度的降低 得 结起搏异 常现象，(此时振荡部分CL = 280 ms，比正常振动周 期减少 85 ms)，振荡持续时间也有所缩短(t < 1.5 s)， 如图 3(a)所示。 同样，为了得 ，使 窦房 到不同程度碱中毒和窦房结起搏持 续时间的关系，我们设 K,r I ，K, s I 与正常水平的倍数 为γ(γ < 1)，窦房结能够起时间为 T搏的持续 秒，得 到图 3(b)所示结果。从图中我们可以看出随着血钾浓 度γ逐渐减小，窦房结起搏时间T 也逐渐减小。并且 当γ < 0.55 时，T 值较小且变当 γ > 0.55 时， T 化较慢， 值变化较快。当γ > 0.62 时，体系处于正常搏动 态。 状 起搏活动传导阻滞，从而引发心律失常并导致心血管 3.4. 振荡恢复 从上述模拟结果可以看出，当机体出现酸碱平衡 失调时，无论是酸中毒还是碱中毒，都会引起窦房结 Figure 3. The diagrams for the alkalosis case. (a) Diagram about 图 统的功能障碍现象。要避免出现这种异常现象，除 the pacemaking active block of SA node-atrium; (b) The relation between duration of SA pacemaking and potassium concentration 3. 碱中毒结果示意图。(a) 窦房结 -心房肌细胞区域起搏信号传 导受阻示意图，γ = 0.6；(b 房结起搏持续时间与血钾浓度大小) 窦 之间关系 系 了要保持机体的酸碱平衡外，是否可以利用外界环境 的信号刺激来减轻或消除这种死振现象，从而使窦房 结恢复正常的搏动状态？ 因方程(2)中电流 N aK,ACh ,I 碱的调节作 2+通 , b II 三个电流受到迷走 神经系统分泌的乙酰胆 用，因此，我们合 理地假设心交感和心迷走神经系统对心脏节律的调 节作用，是通过对这三个电流中乙酰胆碱浓度的调控 过程来实现的。其中电流 K,ACh I中含有与ACh 密切相 关的调控参数电导 K,ACh g，以及由 ACh 激活的K,ACh I 部分的阻滞 L型C道(b)和a f I电流激活曲线 动(s)可以用下列方程来描述[2,16]： 的移 K,ACh K,ACh K,ACh K,AChK,ACh K K K,AChK,ACh max 0.5,K,ACh max max 0.5,Ca 0.5 , K 10 K 1exp140 2.5 ACh AC h ACh ACh ; ACh ACh f f f e e m m n n n n n n f Ig VE VEFRT gg jk K bb ss KK (5) 其中 是电导(单位us)， K,ACh g Ke (单 是细胞外钾离子浓 度(单mol/L)，m V是膜电压位mV)，[ACh]是 ACh 浓度(单位 mol/ 。j,k是控制细胞膜上钾离子通 道的门变量。 max b是对 L型钙离子电流Ca,L i的最大阻 位m L) Copyright © 2013 Hanspub 4  酸碱平衡失调对窦房结起搏活动的影响 滞量， max s 是 f I激b活曲线的最大偏移量，和 s是相 应被阻滞 偏移的比例。 ACh 对窦房结细胞的变异性 影响包括 ACh 激活钾离子通道电流 K,ACh I，诱导改变 通道电导和 Ca,L I与 及 f I的动力学行为， 结果已经被 实验所证实。 见来自系统外部环境中的刺激可以通 过影响神经系统分泌的 ACh 浓度来调节窦房结细胞 的起搏活动，从而控制心脏体系的节律。将低频刺激 引入到该参数后，其分泌的神经递质 ACh 浓度的改变 可以描述如下： 这些 可 0 ACh1siAChn 2π A ft 低频信号的频 (6) 我们尝试调控 Hz)， 模拟实验中， 率(4~8 来考察作用于迷走神经系统分泌乙酰胆碱的调 节过程。 0 ACh 设置为常数 7 1.0 10mol ，选取合适 的频率，得到果如图4所示 对于图 1(b)所示酸中毒所引起 结。 现象，我们 按照 的死振 (6)式所示方式引入低频信号刺激，调节其频率到 适当值 f = 5.4 Hz时，发现体系可以重新振动起来， 如图 4(a)所示。对于图3( a)所示碱中毒所引起的死振 现象，我们可以引入同样的低频信号刺激来恢复窦房 结系统的振荡行为，如图4(b)所示。图中箭头表示外 界刺激所引入的时间点。 Figureaking activity could be activate by introduc 图 兔子心脏窦房结–心房完整的二维模型 为研 家自然科研基金理论物理专款项目 (110 参考文献 (References) 人民卫生出版社, 2001: 131- 149. n putational . ischemia on contractility and intracellular 010, 59: [8] R. 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