 Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2013, 3, 1-4 http://dx.doi.org/10.12677/acm.2013.31001 Published Online March 2013 (http://www.hanspub.org/journal/acm.html) Association between Autoantibodies against Angiotension Ⅱ Type 1 Receptor and Pre-Eclampsia (Review)* Guiling Ma1, Yanfang Li2, Lin Zhang1# 1Heart Centre, Capital Medical University, Chao-Yang Hospital, Beijing 2Gynaecology and Obstetrics Department, Capital Medical University, Chao-Yang Hospital, Beijing Email: #linzhangpeking@hotmail.com Received: Dec. 28th, 2012; revised: Jan. 10th, 2013; accepted: Jan. 24th, 2013 Abstract: Pre-eclampsia is a serious hypertensive disorder of pregnancy that affects 3% - 5% of pregnancies, and re- mains the leading cause of maternal and neonatal mortalities and morbidities in the world. It is a multisystemic disease with the common features of hypertension and proteinuria. In serious cases, termination of pregnancy is the only avail- able option to prevent further deterioration of the fetus and mother. At present, the factors triggering, and the underlying mechanisms, responsible for the pathogenesis of pre-eclampsia remain unknown. Recently, numerous studies have shown that pre-eclamptic women possess autoantibody against angiotensin Ⅱ type 1 receptor, which bound to and activated the receptor provoking biological responses relevant to the pathogenesis of pre-eclampsia. The current paper is to review the most recent development. Keywords: Pre-Eclampsia; Angiotension Ⅱ Type 1 Receptor; Autoantibody 血管紧张素Ⅱ1型受体自身抗体与子痫前期* 马桂伶 1，李艳芳 2，张 麟1# 1首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心，北京 2首都医科大学附属北京朝阳医院妇产科，北京 Email: #linzhangpeking@hotmail.com 收稿日期：2012 年12 月28日；修回日期：2013 年1月10日；录用日期：2013 年1月24日 摘 要：子痫前期以高血压、蛋白尿为特征，并伴有全身多脏器的损害。其发病率为3%~5%，是母婴发病率及 死亡率较高的主要原因。重症患者只有及时终止妊娠才可阻止孕妇和胎儿情况的进一步恶化。目前子痫前期的 发病机制尚未研究清楚。近来，多项研究证实子痫前期孕妇血清中存在抗血管紧张素Ⅱ1型受体自身抗体，通 过专一识别细胞外第二环功能表位肽段发挥作用。本文旨在综述这些最新进展。 关键词：子痫前期；血管紧张素Ⅱ1型受体；自身抗体 1. 引言 子痫前期是妊娠期特发的全身性疾病，多在妊娠 20 周以后出现，临床表现以高血压、蛋白尿为特征， 并伴有全身多脏器的损害。流行病学调查结果显示， 子痫前期的发病率为 3%~5%，是母婴发病率及死亡 率较高的主要原因[1]。子痫前期对孕产妇的影响主要 表现为胎盘早剥、肺水肿、凝血功能障碍、脑出血、 急性肾功能衰竭、HELLP 综合征、产后出血及产后血 循环衰竭等并发症，严重者可致死亡；对胎儿多是由 于胎盘供血不足，胎盘功能减退导致胎儿窘破、胎儿 发育迟缓、死胎、死产或新生儿死亡。近年来国内外 关于子痫前期的发病机制。展开了大量的基础和临床 *资助信息：国家自然基金(30971236)，北京市自然基金(7102058)。 #通讯作者。 Copyright © 2013 Hanspub 1  血管紧张素Ⅱ1型受体自身抗体与子痫前期 研究，但其发病机制尚不清楚。多项研究表明血管紧 张素Ⅱ(Ang Ⅱ)1型受体自身抗体(AT1-AA)与子痫前 期关系十分密切，现进行如下综述。 2. AT1-AA 在子痫前期患者中的发现 20 世纪 90 年代早期，Hanssens[2]和Haller[3,4]等先 后发现并证实，子痫前期患者血液中存在一种作用类 似于 Ang Ⅱ的循环因子，可激活 AT1 受体。随着 G 蛋白偶联受体家族中几种主要受体(肾上腺素能 β1、 α1受体和乙酰胆碱能 M2 受体)自身抗体在心血管病 患者中先后被发现，1999 年，Wallukat 等[5]首次证实 子痫前期患者血清中类 Ang Ⅱ的循环因子是 AT1- AA，通过专一识别AT1 受体细胞外第二环功能表位 肽段(165~191)来发挥作用。此后国内外开展了大量探 讨AT 1 - AA在子痫前期发病机制的研究。 3. AT1-AA 在子痫前期中的发病机制 3.1. AT1-AA 促进血管平滑肌细胞和胎盘滋养细 胞产生活性氧 Hubel 等[6]发现子痫前期患者胎盘组织中活性氧 表达明显增加，提示氧化应激反应可能参与子痫前期 的发病。Dechend 等[7]也发现与正常妊娠孕妇相比， 子痫前期患者胎盘组织原位活性氧的产生明显增加， 可能与 AT 1 - A A和Ang Ⅱ上调血管平滑肌细胞和滋 养细胞 NADPH 氧化酶p22、p47 和p67的mRNA 表 达及蛋白磷酸化有关，且这种作用可以被选择性AT 1 受体阻滞剂氯沙坦所抑制。应用反义寡核苷酸抑制 P22 蛋白磷酸化，可以抑制 AT 1 - A A和Ang Ⅱ诱导活 性氧的产生；在 p47 基因敲除小鼠体内注入 Ang Ⅱ 和AT 1 - A A，活性氧的产生明显降低，提示 NADPH 氧化酶是产生活性氧的重要的来源。此外，AT1-A A 激活下游NF-κB，使其显著上调。NF-κB是一个多功 能核转录因子，激活后可促进多种炎症介质的基因转 录，进而通过炎症反应，增加活性氧。 3.2. AT1-AA 促进血管平滑肌细胞表达组织因子 Estellés 等[8]发现子痫前期患者胎盘中组织因子 及其 mRNA 表达明显升高，提示组织因子可能参与子 痫前期的发病。Dechend 等[9]发现从子痫前期患者血 清中提取的 IgG 特异的与血管平滑肌细胞 AT1 受体结 合，先后激活ERK 1/2 和AP-1，增加组织因子的表达， 且该效应可以被选择性 AT1 受体阻滞剂氯 沙坦所 阻 断，而正常孕妇血清中IgG 对平滑肌无上述反应。组 织因子不仅仅是启动凝血机制重要途径，还在胚胎形 成、血管发育、细胞粘附和迁移中有独特的功能，进 一步证实 AT 1 - A A可能在子痫前期发生发展中发挥着 一定的作用。 3.3. AT1-AA 与纤溶酶原激活物抑制物-1 Xia 等[10]发现 Ang Ⅱ激活 AT1受体后通过钙调 磷酸酶途径上调纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)的表 达，而过渡表达的 PAI-1 通过降低滋养细胞侵袭力而 影响胎盘形成，首次将AT 1-AA与纤溶系统联系起来， 其中滋养细胞的侵袭力降低是子痫前期的典型特征。 此后研究结果显示 AT1-AA 也通过激活 AT1受体–钙调 磷酸酶–活化 T细胞的核因子途径增加 PAI-1的产生 和分泌，降低滋养细胞侵袭力，该效应可以被氯沙坦 和AT1 受体细胞外第二环 7肽氨基酸(A-F-H-Y-E-S-Q) 所阻断[11]。Bobst等[12]将从重度子痫前期患者体内分 离的 IgG 作用于系膜细胞，发现 AT1 受体激活后可增 加系膜细胞分泌 PAI-1，显著高于从血压正常孕妇血 清中提取的 IgG 组。AT1-AA可能通过增加PAI-1 的 产生和分泌，降低滋养细胞的侵袭力，影响胎盘形成 参与子痫前期的发病。 3.4. AT1-AA 与可溶性血管内皮生长因子受体 可溶性血管内皮生长因子受体(sFlt-1) 是血管内 皮生长因子(VEGF)和胎盘生长因子(PLGF)的拮抗剂。 早在 1997年Ahmed 等[13]发现内源性sFlt-1 升高可以 降低母体蜕膜中VEGF 水平，拮抗其血管生成作用， 可能是发生子痫前期的因素。此后多项试验证实 sFlt-1 由细胞滋养层产生，胎盘组织在缺氧条件下明 显增加 sFlt-1 的产生和分泌，子痫前期患者胎盘组织 中sFlt-1 mRNA的表达以及血清中 sFlt-1均明显升高 [14-19]，其中重度子痫前期患者血清中总sFlt-1 约为正 常妊娠者的 5倍[10]，且其升高程度与子痫前期的严重 程度呈正相关[20]。进一步研究发现在出现子痫前期临 床表现 5周前，可检测到血清 sFlt-1升高[21,22]。子痫 前期患者过度表达的 sFlt-1 通过降低血清中 VEFG和 PLGF 水平，削弱其血管扩张作用而影响血管生成， 从而促进血压升高。 Copyright © 2013 Hanspub 2  血管紧张素Ⅱ1型受体自身抗体与子痫前期 Zhou 等[23]发现在孕鼠体内注入Ang Ⅱ能明显升 高血清 sFlt-1 的水平，体外实验发现 Ang Ⅱ诱导的 sFlt-1 分泌能抑制内皮细胞迁移。此后 Zhou 等[24]将从 子痫前期患者和正常孕妇血清中提取的 IgG 分别注入 妊娠 13 天孕鼠体内，5天后注入从子痫前期患者血清 中提取的IgG 的孕鼠出现血压升高、蛋白尿形成等子 痫前期表现，血清 sFlt-1 明显增高，且这种效应特异 的被氯沙坦和与 AT1 受体胞外第二环功能表位肽相 结合的 7肽氨基酸所拮抗。进一步研究发现子痫前期 患者血清中分离的 AT1-A A激活滋养细胞 AT1 受体– 钙调磷酸酶–活化 T细胞核因子途径诱导sFlt-1 的产 生和分泌，从而抑制内皮细胞迁移和血管生成，参与 子痫前期的发病。 3.5. AT1-AA 与TNF-α 最近，Irani 等[25]发现子痫前期血清中 TNF-α与 AT 1 - A A的生物活性密切相关，他们将 AT 1-AA注入 孕鼠体内，检测血清中sFlt-1 和TNF- α均明显增加， 但同时注入AT 1-AA和TNF-α的中和抗体，可明显降 低孕鼠出现子痫前期时的血压、蛋白尿和sFlt-1 水平。 因此推论 AT 1 - A A通过AT1 受体诱导TNF-α的产生， 过渡表达的 TNF-α进一步使 sFlt-1 的产生和分泌增 加，从而抑制血管生成，加快胎盘绒毛细胞的凋亡， 最终导致胎盘形成不良。 4. 总结与展望 免疫机制一直是子痫前期的研究热点。近 10 多 年来随着AT 1 - A A在子痫前期患者中的发现，国内外 对此展开了深入的系列性研究。目前已经从氧化应 激、凝血系统、纤溶系统、血管生成、胎盘形成等多 个方面证实AT 1-AA参与子痫前期的发病，在探究子 痫前期的发病机制方面有了突破性的进展，为进一步 研究指出了新的方向。 参考文献 (References) [1] J. A. Hutcheon, S. Lisonkova and K. S. Joseph. Epidemiology of pre-eclampsia and the other hypertensive disorders of pregnancy. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 2011, 25(4): 391-403. [2] M. Hanssens, M. J. Keirse, B. Spitz and F. A. Van Assche. Meas- urement of individual plasma Angiotensins in normal pregnaney and pregnaney-indueed hypertension. Journal of Clinical Endo- crinology and Metabolism, 1991, 73(3): 489-494. [3] H. Haller, E. M. Ziegler, V. Homuth, J. Eiehhom, Z. Nagy and F. C. Luft. 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