 Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2013, 3, 5-9 http://dx.doi.org/10.12677/acm.2013.31002 Published Online March 2013 (http://www.hanspub.org/journal/acm.html) The Genotype-Oriented Therapy Changed the Therapy Mode of Metastatic NSCLC Juan Li1, Lijian Zhang2, Yuehui W ang3, Budong Zhu1* 1Day Ward of Beijing Cancer Hospital, Beijing 2Chest Surgery of Beijing Cancer Hospital, Key Labor atory of Ministry of E d ucatio n for the Research of Malignant Tumour Pathogenesis and Trans- formation, Beijin g I nstitute for Cancer Research, Beij ing Cancer Hospital, Beijing 3Siping Cancer Hospital in Jilin Province, Siping Email: *zhubd2008@gmail.com Received: Dec. 5th, 2012; revised: Dec. 12 th, 2012; accepted: Dec. 26th, 2012 Abstract: With the deepening acknowledge on the relation between tumour driver genomes and clinical treatment, NSCLC therapy has revolutionary changed. So this kind of patients could survive more comfortably. The treatment mode changed from chemotherapy to the combining treatment of genotype-oriented and chemotherapy. Meanwhile, the clinical researches of maintenance treatment, second-line treatment, immunochemistry (especially the antibody) treatment carried out vibrantly. The author expounds and analyzes the current situation and progress in NSCLC treat- ments. Keywords: Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC); Therapy (Treatment) 以基因型为导向治疗改变了转移性 非小细胞肺癌治疗模式 李 娟1，张力建 2，王跃辉 3，朱步东 1* 1北京大学肿瘤医院日间病房，北京 2北京大学肿瘤医院胸外科，北京肿瘤医院北京市肿瘤防治研究所，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 3吉林省四平市肿瘤医院，四平 Email: *zhubd2008@gmail.com 收稿日期：2012 年12 月5日；修回日期：2012 年12 月12 日；录用日期：2012 年12 月26 日 摘 要：随着肿瘤驱动基因与临床关系的认识深化，转移性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的 治疗模式发生了革命性变化，患者的生存得益显著改善。治疗模式由过去的化疗过渡到基因型导向结合化疗治 疗模式。与此同时，维持治疗、二线治疗、免疫化学(特别是抗体)治疗的临床研究活跃。作者阐述和分析了上述 NSCLC 治疗现状和进展。 关键词：非小细胞肺癌；治疗 1. 引言 转移性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)指Ⅲb或Ⅳ期 NSCLC。NSCLC 基因型中，人 体表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor, HER1或EGFR)突变、ALK 易位是疗效预测 指标。采用靶向 NSCLC 这些异常基因型的小分子化 合物和单克隆抗体、反义寡核苷酸、基因治疗具有显 著疗效，并且毒性较小，从而取代细胞毒药物化学治 疗(化疗)。全身化疗后中位总生存期(overall survival, OS)7.4月~9 月，1年生存率 31%~43%，客观缓解率 *通讯作者。 Copyright © 2013 Hanspub 5  以基因型为导向治疗改变了转移性非小细胞肺癌治疗模式 (objective response rates, ORR)为20%~40%。 2. 靶向 EGFR 受体酪氨酸激酶的小分子化 合物成为 EGFR 活化性突变 NSCLC 的 一线治疗 靶向 EGFR 受体型酪氨酸激酶小分子化合物 (tyrosine kinases inhibitor, TKI)包括吉非替尼和厄洛替 尼、国产盐酸埃克替尼，它们与 EGFR 中的酪氨酸激 酶结合并使其失活，进而阻断 EGFR 通路的活化，最 终达到抑制瘤细胞增殖、转移、血管生成。 EGFR 突变位点很多，但 EGFR 基因 19 外显子缺 失或 21 外显子替代(L858R)突变与 TKI 疗效有关。临 床上存在优势人群，如亚洲妇女、不吸烟或以前轻微 吸烟者，因其 EGFR 基因活化性突变率高，所以对 EGFR TKI有效。例如不吸烟或以前轻微吸烟者中， 60%呈EGFR 突变，96%的突变者呈 19、21 外显子活 化性突变。 2.1. 一线治疗 美国及 FDA 欧洲药品局已批准吉非替尼或厄洛 替尼单药用于 EGFR 基因活化性突变的转移性 NSCLC 的一线治疗。 三个大型多国多中心试验(IPASS, West Japan Oncology Group, North-East Japan Study Group试验) 形成了吉非替尼一线治疗地位[1-5]。二个大型多国多中 心试验(OPTIMAL，EURTAC 试验)形成了厄洛替尼一 线治疗地位[6,7]。Ⅱ期研究根据 NSCLC 分子特征一线 用厄洛替尼或吉非替尼ORR 达50%~90%[8]。 1217 例IPASS 试验入组者均为 EGFR 突变优势 人群(不吸烟或以前轻微吸烟者 、晚 期肺腺 癌)，一线 使用吉非替尼，与卡铂和紫杉醇联合化疗组比较，提 高了 ORR(43% vs 32%；HR 0.74，95% CI 0.65~0 .85) 和延长了无进展生存时间(progress-free survival, PFS) (PFS HR 0.74，95% CI 0.65~0.85)；EGFR 突变者获益 更明显(PFS HR 0.48，9.5月vs 6.3月)；EGFR无突变 者疗效更差(PFS 1.5月vs 6.5月，HR 2.85)，但未能延 长OS。西班牙Ⅲ期 2105例研究针对非亚洲人口， EGFR 突变率为 17%，厄洛替尼一线治疗113 例EGFR 突变者的 PFS 14月和 ORR 71%，19号外显子缺失者 疗效优于 21 外显子 L858R 突变者。NEJGSG 002 和 First-SIGNAL 研究也支持 IPASS 试验结果。厄洛替尼 作为晚期 NSCLC 的一线治疗，同样获得延长 PFS 和 提高 RR 效果。OPTIMAL试验结果显示厄洛替尼PFS (13.1 vs 4.6月，HR 0.16，95% CI 0.10~0.26)，RR (83% vs 36%)。 在无明显毒性时，EGFR TKI连续使用至无效为 止。EGFR TKI联合铂类为基础双药化疗用于一线治 疗，Ⅲ期研究的 ORR、PFS、OS 无明显差异[6,7]，即 使选择 TKI 敏感者，也不延长生存期。 Herbst RS评价了 274 例k-ras 和EGFR 突变， EGFR突变率 13%，EGFR 突变者用吉非替尼或厄洛 替尼治疗较野生型 PFS和OS 明显延长；EGFR突变 者厄洛替尼 + 化疗较单用化疗PFS 有延长趋势；野 生型 EGFR 单用化疗较厄洛替尼 + 化疗联合者 PFS 有延长趋势；k-ras 突变率 21%，几乎只出现在EGFR 野生型患者中；k-ras 突变者中，厄洛替尼 + 化疗组 与化疗组比较，PFS 明显缩短和生存率明显降低。 Afatinib为第 2代TKI，不可逆抑制 TKs，RR 56%， 而化疗 RR 22%、PFS11.1 月，而化疗6.9 月[9,10]。TKI 耐药或脑转移，使用Afatinib 有效。 2.2. TKI维持治疗 Cappuzzo等SATURN Ⅲ期研究晚期 NSCLC一 线治疗后厄洛替尼维持治疗，较安慰剂明显延长 PFS(HR 0.71)；EGFR 突变者使用厄洛替尼维持治疗 后，死亡危险减少约90%。 2.3. 二线治疗 美国 FDA 及欧洲已批准吉非替尼或厄洛替尼单 独用于晚期或转移性 NSCLC 的二线治疗。二线用吉 非替尼或厄洛替尼能明显延长生存，其疗效与单药多 西他赛相近，明显优于最佳支持治疗；稳定者的生存 期也得到延长。Maruyama 2008年和 INTEREST 试验 支持该结果(吉非替尼或厄洛替尼、Doc 的OS 分别为 7.6 月、8.0 月)。美国 FDA 批准吉非替尼用于既往用 过吉非替尼或对吉非替尼有效者，是基于1692 例 ISEL 研究未发现全组吉非替尼的 OS益处，但在未吸 烟者亚组 OS 有差异(8.9月vs 6.1 月)；亚洲人 OS 有 差异(9.5 月vs 5.5月)。2线或 3线治疗用厄洛替尼的 731 例III 期研究，与安慰剂比较，ORR 明显升高(9% vs <1%)；OS 明显延长(6.7 月vs 4.7月)；症状明显减 少；大于或等于 70 岁患者的疗效与小于 70岁者比较 Copyright © 2013 Hanspub 6  以基因型为导向治疗改变了转移性非小细胞肺癌治疗模式 疗效相同。对厄洛替尼或吉非替尼耐药后，两者相互 换用，仍可能有效，Kaira 总结 11项研究，吉非替尼 无效后换用厄洛替尼，ORR 10%~29.2%。 3. 克唑替尼是含 ALK 融合基因的 NSCLC 的一线治疗药物 间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)融合基因者，采用口服克唑替尼(Crizotinib) 治 疗有效率 55%；1、2年生存率分别为 74%、54%[11,12]。 Ⅱ和Ⅲ期试验仍在研究中。约 4%美国腺癌阳性，非 吸烟和年轻者较常见。检测融合基因的金标准方法是 荧光原位杂交(FISH)。采用 TSATM 信号放大、抗体 增强聚合物的免疫组化仍在研究中。 4. 非EGFR 突变、非 EML4-ALK 融合基因 者，采用联合化疗作为一线治疗 1) 铂类为基础的两药化疗使用4周期是标准治 疗(1A 级证据)[13]。与最佳支持治疗或单药化疗比较， 铂类为基础当代双药化疗延长生存期[14]。培美曲塞不用 于鳞癌中。铂类包括顺铂或卡铂。Ⅲ期随机试验显示顺 铂为基础化疗，较卡铂为基础化疗或者非铂类方案疗效 稍提高。老年人，双药铂类一线化疗OS，优于单药化 疗。无单一方案适合所有NSCLC。常用方案包括顺铂 + 长春瑞滨，顺铂 + 紫杉醇、吉西他滨 + 顺铂、顺铂 + 培美曲塞，顺铂 + 伊立替康，顺铂 + 多西他赛。 2) 单药培美曲塞维持治疗显著延长 NSCLC的OS。 一部分 NSCLC一线治疗有效或稳定者适用维持 治疗。PARAMOUNT 研究针对一线使用顺铂 + 培美 曲塞达到病情控制后，改为单药培美曲塞继续维持用 药直至病情进展，可显著延长 OS至16.9 月(安慰剂组 14.0 个月)[15]。另有研究发现健择单药继续维持治疗显 著延长 KPS体力评分大于 80分患者的 OS。 3) 多西他赛二线治疗能改善生存和生活质量。 一线治疗后病情进展仍良好体力状态者改为二 线治疗，二线治疗只用单药治疗(为1A 级证据)。多 西 他赛二线化疗增加生存，每周用法比每三周，耐受性 更好。 5. 贝伐单抗联合铂类化疗作为转移或复发 性NSCLC 一线治疗提高 PFS 和OS Ⅲ期随机试验显示，贝伐单抗联合铂类为基础化 疗提高无进展生存期、提高总生存，美国 FDA 已批 准用于非鳞癌、PS 0~1、无咯血、转移性或复发 NSCLC 的一线治疗(2B 级证据)[16]。在AVAiL 研究中贝伐单 抗未显著延长 OS的原因也待阐明。 二线治疗中，吉非替尼或厄洛替尼联合贝伐单抗 是否优于单药的研究结果不一致。Hainsworth 等2008 年的 636 例接受(厄洛替尼 + 贝伐单抗)或厄洛替尼 的III 期研究：OS 虽无改善(9.3 月vs 9.2月)，但 PFS 和ORR 明显改善。 6. EGFR免疫组化阳性 NSCLC，西妥昔单 抗抗表皮生长因子受体治疗联合化疗，提 高总生存，但不延长无进展生存时间 使用前要衡量获益/害处比，评价毒性后，有选择 性使用西妥昔。在 FLEX 试验和 BMS-099 中未见西 妥昔与 EGFR 或k-ras 状态的关系。 西妥昔和帕尼(pan it umuma b )单克隆抗体：两者均 与EGFR 胞外区结合，使 EGFR 不能活化。1125 例Ⅲ 期FLEX试验显示西妥昔添加至(NVB + 顺铂)化疗一 线治疗 EGFR蛋白表达的 NSCLC[7]，OS明显延长(11.3 月vs 10.1月)，ORR 明显升高(36% vs 29%)，但 PFS 无差别(均为 4.8 月)。但是 BMS-099Ⅲ期试验676 例 一线治疗添加西妥昔至卡铂 + 紫杉类中，PFS 和OS 无差别。预见西妥昔疗效指标仍有争论，76 例Ⅱ期研 究显示肿瘤组织EGFR基因FISH 阳性是预见西妥昔 疗效指标[9]，(西妥昔 + 化疗)治疗 EGFR FISH阳性 与阴性者的 ORR分别为 45%与26%、12 个月 PFS 为 20%与3%、OS 为15 月与 7月。 7. 其他治疗 1) 脑转移：预后差异很大。年龄、KPS评分、颅 外转移存在或不存在、脑转移瘤的数量是独立影响生 存因素。中位生存期为 3个月至 15 个月。部分 EGFR 活化突变者脑转移，对吉非替尼或厄洛替尼治疗有 效。 2) 脑膜转移：脑膜转移预后特别差，中位生存期 约3个月。全脑 RT 和/或鞘内化疗没有影响生存。有 证据表明，突变者表皮生长因子受体抑制剂治疗可能 有益。 3) 短疗程的放射治疗能减轻症状。 Copyright © 2013 Hanspub 7  以基因型为导向治疗改变了转移性非小细胞肺癌治疗模式 8. 实验治疗 针对 NSCLC 靶向治疗大量研究结果相互冲突， 仍需继续行多中心Ⅲ期研究。 1) RAS基因突变后治疗研究很多。约20%~25% 的美国肺腺癌呈激活性KRAS 突变。激活性 KRAS 突变常与有吸烟史有关。KRAS 突变肿瘤对厄洛替尼 疗效有冲突。55 例KRAS突变，卡铂和紫杉醇化疗 RR 23%；而化疗联合厄洛替尼 RR 8%，OS更差(HR 2.1)。 2) ROS1的酪氨酸激酶对克唑替尼高度敏感。 ALK 和ROS 的酪氨酸激酶结构域高度同源性。8例 (57%)ROS1 易位者使用克唑替尼后有效。 3) 靶向 HER2 治疗：曲妥珠是针对 HER2 人源化 单抗，治疗 NSCLC 研究结果不一致。拉帕替尼是抑 制EGFR 和HER2 的TKs 小分子化合物，治疗 NSCLC 效果不明确。初治，HER2蛋白阳性表达的 NSCLC 使用曲妥珠 + 化疗的 3个Ⅱ期研究中2个获益。 4) 靶向胰岛素样生长因子-1 受体(IGF1R)的单克 隆抗体：CP-751871(Figitumumab)单抗能结合 IGF1R。 CP-751871 治疗晚期 NSCLC 156例Ⅱ期研究显示，加 用CP-751871 至(紫杉醇 + 卡铂)后ORR明显升高 (54% vs 42%)[12]；21%(20 例/97 例)发生严重高血糖症。 5) 靶向干细胞因子受体的小分子化合物(尼罗替 尼和伊马替尼)对NSCLC 作用不明确。 6) p53基因治疗：早期的Ⅰ期试验显示：9例复 发性 NSCLC p53基因突变者的肿瘤灶，局部注射携 带野生型 p53基因的逆转录病毒后，3例肿瘤灶PR， 3例肿瘤灶 SD。瘤内注射递加剂量野生型 p53基因腺 病毒载体治疗 + 顺铂治疗 24例晚期 NSCLC病人， 17 例SD，2例PR。之后的 1线治疗晚期 NSCLCⅡ 期研究显示，接受(卡铂 + 紫杉醇)或(顺铂 + 长春瑞 滨)者，直接瘤内注射腺病毒介导的野生型 p53基因， 与自身的未注射 p53基因的肿瘤病灶比较，结果未见 p53基因治疗的益处。由于病毒载体的高免疫原性和 发生交叉反应抗体，p53基因治疗宜局部注射。 7) 蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)：Ⅱ期研究硼替佐 米单药治疗晚期 NSCLC 患者有效。114 例初治 NSCLC， 在(硼替佐米 + GEB + 卡铂)4 周期后，继续单用硼替 佐米 1年，ORR23%，OS11月，1和2年生存率分别 为47%和19%。另一Ⅱ期试验 155 例复治患者单用硼 替佐米，与硼替佐米 + TXT 比较，ORR 和OS相似。 参考文献 (References) [1] T. 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