聚焦肝癌高复发率的世界难题,怎么办?本文提出放疗有可能成为治疗肝癌复发的新思路,癌周亚临床病灶是导致肝癌复发的主要根源,肝癌合理治疗应包括主癌灶和癌周亚临床病灶在内的所有肿瘤组织施行全面治疗,最大程度地预防肿瘤复发,这应该是肝癌治疗的理想总目标。围绕肝癌癌周亚临床病灶分布范围的认识来讨论三维适形放疗、“改良全肝移动条野放疗”和外科切除的优缺点,利用三者各有所长,优势互补的综合治疗的新方案,有待多中心循证研究证实其治疗效果,具有一定的启发性和创新性。方案1. 小肝癌宜手术切除,术后放疗用“改良全肝移动条野放疗”30 Gy,治疗已成形的肝癌癌周亚临床病灶。方案2. 大肝癌宜术前放疗,用“改良全肝移动条野放疗”30 Gy,治疗已成形的肝癌癌周亚临床病灶,继续小野3D-CRT剂量递增至60 Gy根治主癌灶,待主癌灶缩小后,二期切除。 When focusing on high rate of liver cancer recurrence in the world, what should we do? Radiotherapy presented in this paper may become a new idea to treat liver cancer recurrence. Peritumoral subclinical lesion is the leading cause of cancer recurrence. Implementation of a comprehensive treatment of all tumor tissue including primary liver cancer and peritumoral subclinical lesions to maximize the prevention of tumor recurrence is the ideal and overall goal of treatment for liver cancer. The new comprehensive treatment method consists of three-dimensional conformal radiotherapy, “improved radiotherapy with moving split fields radiation of the whole liver” and surgical resection, which has certain Instructiveness and innovativeness. Program 1: Surgical operation is preferred for small HCC followed by ra- diotherapy with “improved radiotherapy with moving split fields radiation of the whole liver” 30 Gy. Program 2: Preop- erative radiotherapy with “improved radiotherapy with moving split fields radiation of the whole liver” 30 Gy is preferred for large HCC. It is followed by 3D-CRT dose escalation to 60 Gy to treat primary neoplasms foci. Surgical resection is performed when the primary neoplasms foci diminishes.
中国投入了大量精力进行原发性肝癌的临床及科研的探索,尽管诊断、治疗、手术技术等均有改善,但总体发病率和死亡率尚无明显改观,并逐年攀升。WHO国际癌症研究中心估计2008年全球肝癌新发病例约为74.97万例、死亡69.57万例,中国肝癌发病40.22万例、死亡37.2l万例,死亡病例数占新发病例数的90%以上,超过半数的新发病例和死亡病例来自中国[
人们曾对TACE抗复发转移寄于厚望,经30多年临床应用证实TACE并不能解决肝癌复发转移问题[2-8],术前TACE对预防肝癌切除术后复发转移无效,未能改善生存率[9,10],而对于术后TACE的预防作用也无效[
Joseph警示:我们完全摘除了肉眼和探查所见的肿瘤,但我们知道,往往不可排除显微镜下的微小残瘤继续生长导致复发,所以,额外的治疗可能是必要的[
病理学是诊断原发性肝癌并确定主癌灶、癌周微静脉浸润(microvascular invasion, MVI)灶、卫星病灶和肝门淋巴结转移等亚临床病灶分布范围的金标准。晚期还可伴发门静脉癌栓和肝内外转移。有些癌灶是影像学上可以显示的,如主癌灶、较大的卫星灶;而另一些则在影像不能显示,如MVI灶、微小的卫星灶,MVI灶和卫星灶常呈不规则分布[
临床实践证实,肝癌治疗的现状是治疗目标的认识定位不准确,肝癌切除后5年复发率高达70%以上,说明了无论多么完美的肝切除术都难以彻底消灭肝癌亚临床病灶,难以真实达到“根治”的目的。
自1956年Ariel应用放射治疗肝癌以来,经历全肝放射、局部放射、传统全肝移动条野放射、局部超分割放射、立体放射、三维适形放疗(3D-CRT)等变迁,反映半个世纪以来对放疗靶区认识争论[6-8]。如今放疗领域进入精确放疗时代,精确放疗重视对原发肿瘤靶区定位精确,能消灭主癌灶,其局限性是没有正确执行ICRU)50号[
“传统全肝移动条野照射”因其局限性已被放弃使用多年,郑作深等经20多年临床实践技术改进[6-8]和理论研究[29,30],发现“改良全肝移动条野放疗”有其本身的适应证和重新利用的价值,是当前能治疗肝癌亚临床病灶的一丝曙光。著名肝癌外科学者吴孟超院士认同[
合理的确定放射治疗靶区是成功放疗的关键,决定着放射治疗的成败,也是制约放疗疗效提高的基础。国际放射单位与测量委员会(International Commission on Radiation Unit and Measurements,ICRU)50号[
黄尚校等[
Mornex[
Liu[
Kim[
蒋国梁[
居小萍等[
陈光烈[
任宝志[
3D-CRT优点:多数照射野内无复发,提示放疗医师在3D-CRT对GTV定位精确,多能消灭原发肿瘤主癌灶[32-39],与手术切除效果一致。
3D-CRT缺点:3D-CRT后多数复发灶均发生在照射野外,3D-CRT失败主要原因是癌周亚临床病灶肝内播散,单纯3D-CRT组与3D-CRT联合TACE组的近期疗效及生存率无显著差异(P > 0.05),提示3DCRT联合TACE未能增效。精确放疗,常规CTV仅在GTV外均匀扩大5~10 mm是影像学靶区“精确放疗”[30-37],显然GTV之外10~60 mm的癌周亚临床病灶必然被遗漏,是“精确放疗”肝癌患者生存期未能显著提高的主要原因[7,8]。
全国首提精确放疗概念的著名放疗学者于金明院士总结指出[
上述资料表明3D-CRT未能杀灭癌周亚临床病灶与术后一样导致复发,全肝切除标本[
经半个世纪的临床研究,鉴于影像学[32-39]为基础进行CTV判定,并不能客观、准确反映肝癌癌周亚临床病灶的分布范围而遗漏。肝癌合理治疗应包括主癌灶和癌周亚临床病灶在内的所有肿瘤组织施行全面治疗,可最大程度地预防肿瘤复发,这应该是肝癌治疗的理想总目标。符合肝癌病理学[15-23]金标准和ICRU 62号[
本文提出放射治疗有可能成为治疗肝癌复发的新思路,围绕肝癌癌周亚临床病灶分布范围的认识来讨论三维适形放疗、“改良全肝移动条野放疗”和外科切除的优缺点,利用三者各有所长,优势互补的综合治疗新方案。
呼吁有志攻克肝癌难题的同仁,组织开展放射治疗和外科综合治疗新方案的临床研究,积累有力的多中心循证医学研究证据,有启发性和创新性。
1) 观察组:全肝大野照射(改良全肝移动条野照射30Gy)控制癌旁亚临床病灶,间隙4周,再以小野(3D-CRT)对准原发肿瘤剂量递增照射至60 Gy,能控制主癌灶的放射治疗方案。放疗结束1~2月,待原发肿瘤缩小适合手术者,二期切除。
2) 对照组:介入化疗栓塞2次,每次间隙4周,再行3D-CRT 60 Gy/30 f/6 w。放疗结束2月,待原发肿瘤缩小适合手术者,二期切除。
3) 入组对象:大肝癌,原发性肝癌最大径≤10 cm,无包膜或包膜不完整,浸润性生长,癌旁亚临床病灶或肝门淋巴结 ≤ 1 cm,门静脉主干至二级分支无癌栓,肝功能Child-Pugh A级,KPS ≥ 70分。
4) 评价:客观疗效(1、2、3、5年累积生存率)及总生存期、不良反应和失败原因。
1) 观察组:原发肿瘤外科切除术后,间隙4周,施行改良全肝移动条野照射30 Gy,控制癌旁亚临床病灶。
2) 对照组:术后4周,TACE2~3次,每次间隙4周。
3) 入组对象:小肝癌,主体癌己切除,癌旁亚临床病灶或肝门淋巴结 ≤ 1 cm,门静脉主干至二级分支无癌栓,肝功能Child-Pugh A级,KPS ≥ 70分。
4) 评价:客观疗效(1、2、3、5年累积生存率)及总生存期、不良反应和失败原因。
1) 三维适形放射治疗(3D-CRT)根治适应症:小肝癌 ≤ 5 cm肝癌,肿瘤边界清晰,不伴癌旁亚临床病灶。
2) 一般情况好,肿瘤局限的进展期患者,根治性放疗先用改良全肝移动条放疗30 Gy,再小野3D-CRT放射治疗至60 Gy,争取部分肿瘤缩小后二期切除。
3) 虽已有肝内播散但一般情况好,无黄疽、腹水者先行改良全肝移动条野放疗30 Gy,視情况部分患者可缩野3D-CRT加量至60 Gy。
4) 有门静脉癌栓者,可3D-CRT先对准癌栓放疗,待癌栓缩小甚至消失時,再視情况作改良全肝移动条野放疗。
5) 对肝门或胰周淋巴结转移,肾上腺转移或骨转移,放疗多有效。
6) 对肿瘤位于肝门区压迫所致的黄疸或腹水,可3D-CRT对准肝门靶区精确放疗,以解除压迫缓解症状。
7) 肝硬化不是放疗的禁忌证,只要不是严重肝硬化伴有肝功能损害,放疗即可进行。
8) 腹水是放疗的相对禁忌症,如对症利尿有效,可行改良全肝移动条野放射,尚有姑息性疗效;
9) 转移性肝癌先行改良全肝移动条野放疗30 Gy,視情况部分患者可缩野3D-CRT加量至50~60 Gy。
10) 手术后、TACE或消融治疗后,间隙4~8周,施行改良全肝移动条野照射30 Gy,控制亚临床病灶。
11) 弥漫型肝癌,明显黄疸、大量腹水、肝功能严重损害者禁忌放疗。
例1:康复者近照,江门市氮肥厂工人,国际上第1例肝右叶巨大肝癌(13 cm × 10 cm),于1987年9月23日经术前放射治疗(改良全肝移动条野照射30 Gy,间隙4周,再以小野对准原发肿瘤递增照射至60 Gy),放疗结束后4周,原发肿瘤缩小至6 cm × 6 cm,于1987年12月29日二期切除成功,无瘤健在26年(术前放疗术者 郑作深主任医师,外科术者 陈耀辉主任医师),成为全球首先吃此螃蟹的医师。
例2:康复者(左1)与作者(右1)合照,深圳市个体户,国际上第5例肝右叶巨大肝癌,于1993年3月13日经术前放射治疗缩小后,于1993年8月25日二期切除,无瘤健在20年。
例3:江门市某摩托车配件厂职工近照,2005年4月4日小肝癌切除术,2007年9月12日CT发现全肝多发性转移,自主研发-施行改良全肝移动条野放射治疗30 Gy,随访术后7年(改良全肝移动条野放疗后5年),带瘤生存。
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