埃博拉病毒是世界上最具威胁的病原体之一,2013年9月13日始于西非几内亚的埃博拉病(Ebola virus diseases, EVD),是记载以来最严重的一次爆发。目前缺乏有效的治疗药物,研究发现埃博拉病毒通过胞内钙双孔通道(TPCs)释放基因组来完成病毒复制,汉防己甲素通过阻断胞内钙双孔通道(TPCs)来阻止埃博拉病毒基因组的释放从而阻止了病毒的复制。本文综述汉防己甲素(Tet)的抗埃博拉病毒的药理作用和作用机制及其它方面的药理活性;汉防己碱(Tet)肌松药中的苄基异奎琳的结构改造合成。同时展望了目前几种待进一步研究的钙离子拮抗剂包括钙双孔通道(TPCs)阻断剂如维拉帕米等应用于抗埃博拉病毒药物的可能性,为进一步推进汉肌松类药物深入研究提供重要参考。 The Ebola virus is one of the world’s most threatening pathogens. Ebola virus disease (EVD) which began in 13 September 2013 in Guinea, West Africa was the worst breakout since its first outbreak. Up till now we lack effective drugs. Some studies have found the Ebola virus completed virus rep-lication by endosomal calcium channels called two-pore channels (TPCs) release genome, and by blocking endosomal calcium channels TPCs, tetrandrine (Tet) prevented the release of the Ebola virus genome in order to stop the replication of the virus. Pharmacological effect and mechanism of action and other pharmacological activities of Tet in anti-Ebola virus in this review were sum-marized in detail; Tet as muscle loose medicine of the structure of benzylisonicotinamide was transformed and synthesized. At the same time, the prospects of several pending further study of calcium antagonists including blocking calcium TPCs such as verapamil applied for the possibility of anti-Ebola virus drugs were discussed, which provided important references for promoting the in-depth study of those muscle relaxant drugs.
张莹,胡文祥*
北京神剑天军医学科学院,北京
Email: *13820087285@163.com
收稿日期:2015年7月25日;录用日期:2015年8月12日;发布日期:2015年8月19日
埃博拉病毒是世界上最具威胁的病原体之一,2013年9月13日始于西非几内亚的埃博拉病(Ebola virus diseases, EVD),是记载以来最严重的一次爆发。目前缺乏有效的治疗药物,研究发现埃博拉病毒通过胞内钙双孔通道(TPCs)释放基因组来完成病毒复制,汉防己甲素通过阻断胞内钙双孔通道(TPCs)来阻止埃博拉病毒基因组的释放从而阻止了病毒的复制。本文综述汉防己甲素(Tet)的抗埃博拉病毒的药理作用和作用机制及其它方面的药理活性;汉防己碱(Tet)肌松药中的苄基异奎琳的结构改造合成。同时展望了目前几种待进一步研究的钙离子拮抗剂包括钙双孔通道(TPCs)阻断剂如维拉帕米等应用于抗埃博拉病毒药物的可能性,为进一步推进汉肌松类药物深入研究提供重要参考。
关键词 :埃博拉病毒,双孔通道(TPCs),汉防己甲素(Tet),苄基异奎琳,钙离子拮抗剂
由于生态环境破坏,全球化进程加快,已被控制的传染病会卷土重来,重新流行;一些新型传染病,更以每年1至2种的惊人速度出现,而且治愈难度越来越大,对现有药物的抗药性越来越强,让临床和药物研发专家头痛不已。世界卫生组织总干事陈冯富珍博士坦言:不会再出现像艾滋病、埃博拉或者“非典”这样的疾病的想法是极其天真和自负的,出现这样的传染病灾难只是迟早的事。人类与传染病的较量已进入了一个新时代——面临新老传染病的双重威胁[
埃博拉病毒(Ebola virus)与马尔堡病毒(Mar. burg virus)因分别首次自扎伊尔(刚果民主共和国)病毒感染暴发所在村庄附近的埃博拉河及德国马尔堡分离而得名。埃博拉病毒病(EVD)是由埃博拉病毒引起的一种急性传染病,主要通过接触病人或感染动物的血液、体液、分泌物和排泄物等而感染,临床表现主要为突起发热、呕吐、腹泻、出血和多脏器损害,病死率为30%~90% [
对于埃博拉,目前缺乏有效的治疗药物。ZMapp是美国和加拿大共同开发的一种抗埃博拉病毒新药,由3种人源化的鼠单克隆抗体组成。TKM-Ebola药物为诊断药物,用于确诊或者疑似感染埃博拉病毒患者。实验中对非灵长类动物具有一定保护作用的BCX-4430和AVI-7537。还有一些明确安全用法但用于其它疾病药物,如,氯喹、伊马替尼、雌激素受体调节剂(克罗米芬和托瑞米芬)、葛兰素史克公司开发的ChAd和美国纽约琳基因公司开发的抗埃博拉病毒VSV疫苗已进入I期临床。抗艾滋病的药物如拉米夫定等也曾经用于埃博拉病毒患者。钙通道阻滞剂(胺碘酮、维拉帕米)等,也在体外实验中体现出抗埃博拉病毒活性,具有钙离子通道阻滞作用的汉防己甲素通过阻断胞内钙离子双孔通道(TPCs)来阻止埃博拉病毒基因组的释放从而阻止了病毒的复制,在体外实验中体现了强于维拉帕米的抗埃博拉病毒的活性 [
神经肌肉阻断剂(Neuro muscular block agents)又称肌松药。按照作用方式的不同,肌松药可分为两类。
这类肌松药和乙酰胆碱竞争,与运动终板膜上的乙酰胆碱受体结合,因为无内在活性,不能激活受体,但是由于阻断了一线胆碱的受体结合,使不能产生去极化,从而使骨骼肌松弛,因此称竞争性肌松药,临床上使用的肌松药大多为此类。
这类肌松药与运动终板膜上的乙酰胆碱受体结合并激动受体,使终板膜及临近肌细胞膜长时间去极化,阻断神经冲动的传递,导致骨骼肌松弛。琥珀胆碱是现在唯一使用的去极化神经肌肉阻断剂。1 min起作用,作用时间7~8分钟,副作用:术后肌肉痛,可发生高血钾和眼内压,胃内压和颅内压升高等不良反应。这些副作用与其去极化型的作用方式有关。因此去极化肌松药最终会被非去极化肌松药所取代。所以非去极化肌松药是我们研究的重点。
早期的药物,如氯筒箭毒碱、加拉碱铵和氯二甲箭毒,大多已被氨基甾体类化合物及新型的苄基异喹啉类化合物所取代。肌松药无论是去极化或是非去极化均是季铵化合物。多数的肌松药含有两个季铵基,肌松药在两个季铵基之间为一亲脂性桥式结构相联,不同桥式结构,对肌松药强度均有重要影响。
1) 氨基甾体类药物
非去极化肌松药目前在国外临床上应用较多的有长时效的潘库溴铵、哌库溴铵,中时效的维库溴铵、罗库溴铵,短时效的瑞库溴铵 [
2) 苄基异喹啉药物
具有新型苄基异喹啉季铵结构的化合物是另一类非去极化肌松药,这类药物的结构、参数及特点见表2。
理想的肌松剂应该是非去极化型的,起效快,且对神经肌肉接头有高度的特异性。如果有可能的话,它应该是短效的或者是其作用易于被抗胆碱脂酶药迅速逆转的。目前,尚无一种非去极化型药物具备所有上述特点。因此,起效快如琥珀胆碱,作用特异性如美维松相似,无不良心血管反应和排出。不依赖于器官功能的非去极化型药物仍待开发。我国有丰富的中草药资源,具有苄基异喹啉结构的天然产物进行结构改造合成,寻找比较理想的肌松药。70年代我国从防己科植物汉防己的根中分离出生物碱——汉防己甲素,经季铵化得到碘化二甲汉防己碱,定名汉肌松,该药具有明显的肌肉松弛作用,可使腹肌松
名称 | 结构式 | 参数及特点 |
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泮库溴铵 (潘库溴铵) | ED95为0.07 mg/kg,恢复指数为25分钟,起效时间3.5分钟,90%肌颤抽恢复时间60分钟,在静注0.12~0.2 mg/kg,90秒后可作为气管插管,临床肌松时间约为80分钟,总时效120分钟。大剂量2~3倍ED95时,可致心率增快、血压升高和心排血量增加。高血压、心肌缺血患者避免使用 [ | |
哌库溴铵 | ED95为0.05~0.06 mg/kg,起效时间5~6分钟,恢复指数30~40分钟,90%肌颤抽恢复时间80~90分钟,气管插管量0.1 mg/kg,3~3.5分钟完全阻滞,临床时效70~100分钟。此药尤其适用于心肌缺血性疾病和长时间手术以及术后不需要早期气管导管拔除病人 [ | |
维库溴铵 | ED95为0.05 mg/kg,恢复指数为10~15分钟,起效时间4~6分钟,90%肌颤抽恢复时间30分钟,气管插管量0.07~0.15 mg/kg,剂量增加到3和5倍的ED95量,其起效时间可分别缩短至2.8分钟和1.1分钟。15%~25%经肾排泄,肾功能衰竭可通过肝消除来代偿,还可用于肾功能衰竭病人。其代谢产物羟基维库溴铵的肌松作用最强。适用于禁用琥珀胆碱作气管插管病人 [ | |
罗库溴铵 | ED95为0.3 mg/kg,时效10~15分钟,起效时间3~4分钟,90%肌颤抽恢复时间30分钟,剂量增加到2倍0.6 mg/kg,注射90秒后可作气管插管,临床肌松维持45分钟。快速气管插管的用量1.0 mg/kg,60~90秒即可插管,临床肌松时效延长75分钟。此药尤其适用于禁用琥珀胆碱作气管插管病人 [ | |
瑞库溴铵 | 肌松强度弱,ED95为1.15 mg/kg,临床时效维持的20分钟,肌张力完全自然恢复时间在24分钟内。喉肌的峰效时间62秒,拇内收肌的峰效时间96秒,起效快,几乎已达琥珀胆碱的起效时间,可替代琥珀胆碱用于全麻诱导时气管插管。曾引起儿童支气管痉挛而产生不良后果,美国停用此药 [ |
表1. 氨基甾体类药物
注:起效时间极快的氨基甾体类药物正在开发中。
名称 | 结构 | 参数及特点 |
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阿西库铵 | 血浆清除不依赖于器官,适用于肾或肝病病毒者。2 × ED95的剂量0.4 mg/kg,起效慢(3 min)可持续(20~30 min)维库溴铵相似。 | |
维美松 | 该药不能被抗胆碱酯酶药物拮抗,该药的肌松作用,还可能与阻滞离子通道有关;ED95 = 0.06~0.08 mg/kg,一种短时效药物,短于维库溴铵,临床用药量2 × ED95。 | |
多沙溴铵 | 长效,起效慢,作用时间长,ED95 = 30 ug/kg 2 × ED95与维库溴铵相比无优点。阻断作用可被新斯的明逆转。在欧洲未被采用。 | |
顺曲库铵(1R-顺-1R’顺式异构体) | 无组胺释放药效,是阿曲库铵的3~5倍。 |
表2. 苄基异喹啉类药物
弛,呼吸肌没有明显影响。对具有苄基异喹啉结构的天然产物进行结构改造合成,期望由此为突破点找到比较理想的肌松药;我们通过文献检索发现汉防己甲素是抑制巨噬细胞感染埃博拉病毒的主要目标物质,为钙离子拮抗剂,有抗埃博拉病毒感染的作用,同时期望依次通过结构改造合成出治疗埃博拉病毒感染及其它病毒感染的更有效药物 [
1) 中国科学院上海药物研究所瑟维尔实验室在汉防己碱和汉防己碱化合物合成和应用上首先取得了中国发明专利(专利公开号:CN17202332A)。本发明涉及汉防己碱和其化合物,并涉及式I化合物,见图1。
图1. 汉防己碱及其它化合物
2) 本专利的自主权项
(I)化合物、其对映体和非对映体及其与可药用酸或碱的加成盐,其中·R1代表烷基,R2代表氢原子或烷基羰基,卤代烷基羰基或芳基羰基,Y代表基团或其中R7和R7’相同或不同且各自代表烷基,和Z-代表卤原子,R3代表羟基或烷氧基,R4和R4’各自代表氢原子或一起形成另一键,或R3和R4一起形成氧代基团或=N-OR8,其中R8代表氢原子或烷基,R6代表羟基,其中烷基部分可以被羟基、烷氧基、羧基或烷氧羰基取代的烷基羰氧基,或烷氧基,R5和R5’各自代表氢原子或一起形成另一键,或R5和R6一起形成氧代基团、=N-OR9或=N-NR10R11,其中R9、R10和R11可以相同或不同且各自代表氢原子或烷基,以及X代表卤原子,条件是式(I)化合物不能代表1-溴-4-羟基-3,7-二甲氧基-17-甲基-7,8-二脱氢吗啡喃-6-酮,应当理解的是:-“烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基,-“烷氧基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基 [
3) 本专利的摘要
本发明涉及汉防己碱和其化合物,并涉及式(I)化合物,其中R1代表烷基;R2代表氢原子或烷基羰基,卤代烷基羰基或芳基羰基;Y代表基团(II)、(III)或(IV);R3、R4、R4’、R5、R5’和R6如说明书中所定义;X是卤原子。本发明还涉及药物 [
汤晓霞、黄文龙教授等 [
合成了TH类五个化合物,见表3。并对其进行了初步的药理筛选,筛选表明THL、THX、THC、THS THB肌松活性强于汉肌松(TH),但起效时间比较慢,THS的起效剂量、起效时间与汉防己甲素无差别,并在SGI-40 25G计算机上应用以QUANTA(90.0919)为主程序的POLYGEN软件包对部分化合物分子结构的能量进行优化,获得优势构象。
THX、THL、THC、THB化合物的肌松作用均强于汉肌松,但起效时间比汉肌松慢,其中THS与汉肌松比较,起效剂量起效时间没有明显区别,见表4。
图2. 汉防己甲素季铵化合物
图3. 设计思路
化合物 | R | 合成及验证测试数据 | X | 合成路线 |
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汉肌松(汉防己乙素合成) | 取甲醇3000 ml,加入氢氧化钾36克全溶后,加入汉防己乙素150克(pH = 11)水浴加热回流使溶解,缓缓加入碘甲烷300毫升回流30分钟,减压除去溶媒至干,将抽干物溶于近沸蒸馏水中使3%~4%的溶液,加入活性炭(为干物质的50%)于80℃保温脱色20分钟,趁热过滤,滤液置冰箱中,待结晶析出后,收集结晶,用水按同样方法再重结晶2次,每次加入活性碳10%~15%,第三次重结晶物用冷蒸馏水洗涤数次,减压抽干置60℃~80℃真空干燥,即得汉肌松结晶体。mp 261.5℃。 | I |
汉肌松(汉防己甲素合成) | 取甲醇3000 ml,加入氢氧化钾36克全溶后,加入汉防己甲素150克(pH = 11)水浴加热回流使溶解,缓缓加入碘甲烷300毫升回流30分钟,减压除去溶媒至干,将抽干物溶于近沸蒸馏水中使3%~4%的溶液,加入活性炭(为干物质的50%)于80℃保温脱色20分钟,趁热过滤,滤液置冰箱中,待结晶析出后,收集结晶,用水按同样方法再重结晶2次,每次加入活性碳10%~15%,第三次重结晶物用冷蒸馏水洗涤数次,减压抽干置60℃~80℃真空干燥,即得汉肌松结晶体。mp 261.5℃。 | I | ||
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THS汉防己甲素氯苄盐 | 1) 汉防己甲素 0.50 g (8.04 × 10−4 Mol),氯仿 2.0 ml,苯磺酸甲酯0.5 g (3.09 × 10−3 Mol),混匀,室温搅拌过夜,加乙酸乙酯,研磨,得淡黄色粉末0.72 g (94.7%); 2) mp 150℃~158℃ MS (ESI, m/z): 326.1 (M-2PHSO3)2+。 | |||
THX | 1)汉防己甲素 0.50 g (8.04 ×10−4 Mol),氯仿 2.0 ml,溴丙烯0.4 g (1.66 ×10−3 Mol),混匀,室温搅拌过夜,加乙酸乙酯,研磨,得淡黄色粉末0.67 g (96.8%); 2) mp 240℃ MS (ESI, m/z):352.3(M-2Br)2+。 | |||
THL | 1) 汉防己甲素 0.50 g (8.04 × 10−4 Mol),氯仿 2.0 ml,氯苄0.21 g (1.66 × 10−3 Mol),混匀,室温搅拌过夜,加乙酸乙酯,研磨,得淡黄色粉末0.68 g (96.7%); 2) mp 180℃~190℃ MS (ESI, m/z): 402.5 (M-2Cl)2+。 |
THC | 1) 汉防己甲素 0.50 g (8.04 × 10−4 Mol),氯仿 2.0 ml,对氯氯苄0.26 g (1.66 × 10−3 Mol),混匀,室温搅拌过夜,加乙酸乙酯,研磨,得淡黄色粉末0.82 g (96.9%); 2) mp 170℃~175℃ CMS (ESI, m/z): 436.2 (M-2Cl)2+。 | |||
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THB | 1) 汉防己甲素 0.50 g (8.04 × 10−4 Mol),氯仿 2.0 ml,对硝基溴苄0.35 g (1.66 × 10−3 Mol),混匀,室温 搅拌过夜,加乙酸乙酯,研磨,得淡黄色粉末0.74 g (97.5%); 2) mp 200℃~216℃ MS (ESI, m/z): 447.3 (M-2Br)2+。 |
表3. 汉防己碱及其衍生物的合成 [
化合物 | 剂量(mg/kg) | 起效(min) |
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汉肌松 | 5 | 7 |
THS | 5 | 8 |
THX | 0.5 | 9 |
THL | 1 | 13 |
THC | 5 | 17 |
THB | 2.5 | 11 |
表4. 小鼠皮下注射受试化合物后神经肌肉阻断作用的起效时间 [
粉防己碱又名汉防己碱(tetrandine, Tet)是从防己科植物粉防己根中提取的双苄基异喹啉类生物碱之一,含量约1%。具有广泛的生理活性。Tet具有消炎、镇痛、降压、抗矽肺等作用;Tet是天然的非选择性的钙通道阻滞剂,也是钙调蛋白的拮抗剂,还有较强的抗肿瘤作用;Tet还有降低血糖和抗自由基损伤的作用。临床上用于治疗高血压、心绞痛、阵发性室上性心动过速、矽肺、肝硬化等疾病,具有良好的效果。近年来的研究表明,Tet有着广泛的药理作用和应用前景 [
粉防己碱在癌症中的应用以肺癌居多。目前普遍认为其抗肿瘤机制是抑制癌细胞生长,促进其凋亡,作用机制可能与调节Bcl-2和Bax表达有关。
1) 鼻咽癌:鼻咽癌是指发生于鼻咽腔顶部和侧壁的恶性肿瘤。Sun等 [
2) 肝癌:肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤,包括原发性肝癌和转移性肝癌2种。Li等 [
3) 血液肿瘤:慢性粒细胞白血病(CML)是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤。Xu等 [
4) 乳腺癌:乳腺癌是女性排名第一的常见恶性肿瘤,且发病率呈逐年上升趋势。Hou等 [
5) 结肠直肠癌:直肠癌是由直肠组织细胞发生恶变而形成。He等 [
6) 粉防己碱对血管生成的影响:血管生成过度或抑制血管系统退化,易导致肿瘤发生和转移。Qian等 [
7) 汉防己甲素其化学结构属双苄基异喹啉类,汉防己甲素是这类药物的一个代表,通过膜转运及在细胞内的分布利用。汉防已甲素对胰腺癌、食道癌及乳腺癌等实体瘤与白血病均有一定直接抑制作用。汉防己甲素是一种有效的放射增敏剂,通过改善癌细胞的乏氧状态而起增敏作用 [
8) 粉防己碱是目前报道最多的中药单体逆转剂。许文林等 [
1) 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌:是一种比较棘手的细菌,一般用万古霉素、去甲万古霉素等抗菌药物治疗。有学者从粉防己碱抑制的17种耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株,选择了其中3种菌株进行较长时间的试验,发现在粉防己碱的干预下细菌的生长规模明显缩小;又将粉防己碱和多数药物耐药的流出泵酶作用物溴化乙锭共同使用,发现相对于溴化乙锭的单独使用,加入粉防己碱可更好的抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的增长 [
2) 白色念珠菌:白假丝酵母菌(Candida albicans)又称白色念珠菌,为条件致病性真菌。Zhang等 [
1) 抗高血压作用:在许多双苄基异喹啉类生物碱中,Tet的降血压作用最强,在许多动物模型上显示了明显的降压作用,包括麻醉的猫、狗、豚鼠,清醒的正常大鼠和高血压大鼠等。临床研究显示,Tet对高血压患者具有良好的降压作用,却没有明显的反射性心动过速。高血压的许多临床症状如头痛、眩晕、心悸、失眠等均减轻或消失。舒血管药的典型副作用,在这些病人中均未出现 [
2) 抗心肌缺血及再灌注损伤:Tet能使结扎冠状动脉左前降支的狗心肌梗死范围减小,心电图段降低,血中心肌肌磷酸激酶减少。Tet对心肌缺血再灌注损伤也具有保护作用,尤以对心肌舒张功能及冠脉循环的保护为优。调节心脏M受体能影响Tet的心肌保护作用 [
3) 抗心律失常作用:Tet可拮抗氯仿诱发的豚鼠心律失常,延长猫乳头肌功能,不应期及降低肾上腺素引起的自律性。单盲法分别给阵发性室上性心动过速静脉注射Tet和维拉帕米,可迅速逆转心律失常至正常窦性心律,Tet有效率为83.9%,维拉帕米为85%。对WPW (Wollf-Parkinson-White)综合征,Tet具有良好的效果,逆转率为75%。Tet对兔窦房结传导和自律功能有明显抑制作用,抑制室上性传导,而对室内传导无影响,这可能是Tet抗室上性心律失常的原因 [
4) 对心肌肥大细胞的作用:心肌肥大是一种强有力的代偿形式,Shen等 [
5) 对心房颤动的作用:粉防己碱对钠离子通道的组织作用很少被提及,有学者观察了粉防己碱对心房颤动(AF)和窦性节律(SR)患者心肌中的钠离子通道的药理作用,运用全细胞膜片钳技术记录钠离子的流动情况,观察到防己碱不仅可减少浓度依赖方式的钠离子聚集,还可使压敏电阻器的激活曲线转化到正电压;受到粉防己碱的影响后,钠离子的压敏电阻器的失活曲线转化成了负电压;粉防己碱还以抑制钠离子浓度聚集依赖的方式延缓了钠离子的时间依赖复位。提出粉防己碱抗心律失常的机制可能就是通过影响钠离子的复位实现 [
粉防己碱对骨骼方面的疾病的作用,很少见于报道。Takahashi等 [
膈疝(CDH)是内疝的一种,可分为创伤性膈疝与非创伤性膈疝。吉毅等 [
经临床观察实验证实:Tet具有拮抗Ca2+通道的作用。6 pm的Tet可阻断50%以上的跨膜钙离子内流,去除Tet的介质后,钙离子内流可恢复正常;另外,Tet可完全阻断钙通道阻滞剂地尔硫革,部分阻断D-600与钙通道阻滞剂受体复合物的结合。认为Tet是一种天然的可逆性慢钙通道(L)型阻滞剂,作用位点是钙通道阻滞剂受体复合物。负性肌力作用是频率依赖性和电压依赖性的,Tet对心肌收缩力的抑制作用可被外钙加入而逆转。该作用提示Tet类似于典型的Ca2+通道阻滞剂。Tet可抑制缺血情况下导致神经元电压依赖性K+通道开放而对缺血脑细胞产生保护作用。Tet抑制高K+引起的肾动脉、肺动脉、肠系膜动脉及冠状动脉的收缩,Tet也可松弛高K+和催产素引起的大鼠离体子宫收缩。这些结果显示,Tet阻断电压依赖性Ca2+通道的作用强于阻断受体操纵型Ca2+通道,同时抑制在细胞内的积聚 [
Tet抑制人单核巨噬细胞产生IL-1和TNF-α,抑制淋巴细胞产生TNF,Tet还能抑制大鼠肥素和ADP诱导的人血小板聚集反应,具有抗血小板聚集形成血栓的作用。Tet选择性抑制T细胞依赖性免疫反应。尤其是淋巴细胞增殖和分化阶段。Tet在体外抑制丝列原诱导的淋巴细胞转化,混合淋巴细胞反应和NK细胞的细胞毒作用。Tet抑制迟发型超敏反应,抑制小鼠心脏排斥反应,延长其存活时间。Tet在体外实验中均能抑制抗体形成。实验研究发现Tet以时间和剂量依赖方式抑制Con A刺激的人淋巴细胞磷酸肌醇代谢、胞浆Ca2+升高和蛋白激酶C的活性,即抑制了以磷酸肌醇分解产物三磷酸肌醇和二酰甘油为第二信使的跨膜信号传递系统 [
目前认为矽肺中胶原合成增加是由于硅尘粒诱导巨噬细胞产生强烈的炎症反应的结果,IL-1和TNF-α是巨噬细胞产生的两种细胞因子,它们均能刺激纤维母细胞增生。Tet抑制IL-1和TNF-α的产生,从而抑制胶原合成,防止矽肺的形成。Tet还能与肺泡巨噬细胞膜稳定结合并抑制其活性,同时还抑制反应性氧代谢产物释放,减轻肺实质损伤 [
Tet有抗糖尿病作用。用Tet 20 mg/(kg∙d)给糖尿病大鼠ig(灌胃),可明显降低糖尿病的累积发病率,胰岛炎的发病率也明显降低 [
Tet不但能抑制巨噬细胞活性而且能抑制由酵母菌多糖诱导的巨噬细胞氧耗和氧自由基的产生,具有抗自由基损伤作用。Tet可抑制嗜酸性粒细胞产生超氧阴离子,加入次黄嘌呤一黄嘌呤氧化酶后,Tet仍能明显抑制中性粒细胞产生自由基,但是该酶系的终产物尿酸并未减少,这说明Tet本身具有清除自由基作用。Tet有减弱大鼠缺血脑组织中SOD降低的趋势,明显抑制丙二醛升高,减少MDA含量,对脑组织有明显的保护作用 [
刘德伍等 [
埃博拉病毒会引起人类致命的出血热零星爆发,但目前还没有批准的治疗方法。细胞首先通过巨胞饮接受埃博拉病毒,其次是通过胞内囊泡转运。然而,已知的几个因素控制的胞内病毒运动,发现埃博拉病毒进入宿主细胞的胞内钙通道需要调用双孔通道(TPCs)。采用基因敲除破坏TPC这个通道的功能,小干扰RNA (siRNAs),或小分子抑制了病毒感染和防止了转运。汉防己甲素,Sakurai等 [
Sakurai等 [
小分子干扰RNA图像确定在宿主细胞里的钙信号,其它融合对埃博拉病毒的入口是有必要的。然而,五个化合物阻断这些通道并没有阻止埃博拉病毒的感染,这表明其他机制也参与。有效的抑制剂烟酸九二核苷酸磷酸(NAADP)刺激细胞阻断内钙通道称为TPCS。这些渠道主要定位于内涵体和溶酶体(酸性舱的内容物被降解)。Sakurai等 [
来自于中国传统中药粉防己,还没有用在人类身上来对付埃博拉病毒,另外,Sakurai等 [
图4表明:埃博拉病毒通过特定的钙通道侵入细胞。病毒一旦内化为一体,病毒糖蛋白裂解结合到胞膜蛋白(NPCI)。然后激活TPC2通道,释放病毒基因进入细胞。药物粉防己碱可阻断TPC2通道(见图4) [
埃博拉病毒结合到细胞表面蛋白的几种类型开始进入宿主细胞,在这之后被巨胞饮和如下达到酸性舱室,胞内途径那里,宿主蛋白酶如组织蛋白酶裂解病毒糖蛋白(GPs),它结合到胞膜蛋白(NPCI),并最终促进病毒核心在细胞的细胞质中复制开始的地方释放。以前的研究表明宿主钙信号蛋白对于埃博拉病毒进入宿主细胞是重要的,但无法识别其是否可以作为治疗目标的功能机制和位点。
在埃博拉病毒感染的上下转换关系方面识别和扫描上游的效应调节钙信号传导。Sakurai等 [
图4. 埃博拉病毒的侵入 [
的重要性在常见的四种渠道类型的钙离子拮抗剂,只有这组化合物(异搏定、尼莫地平、硫氮卓酮)阻断L-型钙离子通道,抑制Hela埃博拉病毒感染细胞。异搏定由美国食品药品监督管理局(FDA),用于治疗心血管病,用4 umol的IC50= (50%的抑菌浓度)有效的抑制埃博拉病毒。同样,其他两种结构不同的L-型钙离子通道拮抗剂尼莫地平、硫氮卓酮,同时降低埃博拉病毒的感染效率,来自于中国汉防己甲素(提取或合成)是特别的有效。55 nM的IC50就有效。相比之下,加巴喷丁,第五类独特的L-型钙离子通道抑制剂即使在高浓度没有影响。这一发现表明:经典的L-型钙离子通道不是埃博拉病毒依赖的钙通道的上游因子,也证明:异搏定,尼莫地平,地尔硫卓可以抑制由烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAADP)触发的钙离子信号。NAADP是一个高效能细胞内钙离子动员剂,并刺激细胞内钙离子通道从内涵体和溶酶体释放钙离子。小分子的拮抗剂Ned19特异性的堵塞这个通道,Sakurai等发现Ned19这种拮抗剂也能堵塞埃博拉病毒感染,所有的抑制试验显示,所有的抑制剂在最高浓度使用无细胞毒性。如,维拉帕米(异博定)和Ned19,汉防己甲素也是一个有效的NAADP刺激钙离子释放的抑制剂,这些结果表明在埃博拉病毒感染中NAADP刺激钙离子通道,汉防己甲素能够阻断宿主因子。
表明NAADP通过合并和转运在囊泡融合中成熟,这也表明病毒进入细胞担任一个角色。这里与假病毒的测试,感染细胞的重组,水泡性口炎病毒中心的糖蛋白(GP),汉防己甲素、异搏定、Ned19对埃博拉病毒(rVSV-埃博拉病毒-GP)敏感,汉防己甲素则高度敏感。表明NAADP刺激通道活性特别影响GP介导的埃博拉病毒进入步骤。此外,汉防己甲素和异搏定有效的抑制马尔堡病毒糖蛋白重组(rVSV-埃博拉病毒-GP)的关系。但只有微弱的抑制感染马尔堡病毒、拉沙病毒、狂犬病毒、委内瑞拉马脑炎病毒,还暗示丝状病毒和其他类型的病毒相比更依赖这个路径。为了获得进一步进展,观察NAADP介质通道和埃博拉感染之间进一步的关系。Sakurai等试图发现感染所需的钙通道效应。最近研究显示这双孔通道(TPCS)是通过NAADP介导的主要钙的活性通道。他们还通过激活磷脂酰肌醇3,5-二磷酸[PI(3.5)P2]和存在于人类小鼠和其它动物的TPC1和TPC2,发现小鼠胚胎成纤细胞(MEFS)缺少TPC1或TPC2(TPCN1−/−或TPCN2−/−)通道,MEFS表达抵抗埃博拉病毒,在人类的表达突变细胞的感染明显恢复,表明基因的具体作用:基因敲除。同样,尽管抑制小干扰RNA的TPC的表达,(siRNAs)是不完整的,埃博拉病毒感染无论是在传染HeLa细胞还是在TPC1或TPC2 siRNAs是减少的。另外可有效的阻塞NANDP刺激钙释放,抑制埃博拉病毒作用,此外,埃博拉病毒颗粒(VLPs)在细胞内以TPC1和TPC2的阳性的胞内舱培养。路径分析显示PI(3.5)P2和NAADP引起的调触电流使胞内含粉防己碱甲素阻塞了TPC1和TPC2通道。对照组,加巴喷丁,没有抑制病毒感染,没有作用在TPC2的功能,同时,数据显示TPCs中PI(3.5)P2和NAADP介导的信号传导在埃博拉病毒感染方面是起重要作用通道。可能当病毒在细胞内体,汉防己甲素靶向的抑制了钙离子通道TPCs,具有强效能。发现仍然局限于溶酶体相关的膜蛋白1 (LAMP1)阳性的病毒样颗粒在TPCN1−/−和TPCN2−/−细胞囊泡,以及作为抑制剂对细胞处理,表明这一步是不受影响的。然后,发生内吞体半胱氨酸蛋白酶前病毒体膜融合埃博拉病毒GP,所以下一步研究是可以克服抑制药物的作用使用rVSV埃博拉病毒GP与蛋白酶预处理。用Ned19,汉防己甲素,或维拉帕米仍然有效地阻止病毒感染,但控制半胱氨酸蛋白酶抑制剂的保护作用,没有表明钙通道抑制剂影响后期进入GP蛋白水解后的步骤内。对膜融合与病毒含量释放法进行评价,表明这些抑制剂显著使内容混合信号降低,表明逮捕了病毒体膜释放到融合和病毒衣壳细胞的细胞质。
最近研究显示,阻塞通道TPC2的结果,显示阻塞物在这些酸性的舱体内转运,这些阻塞物在表皮生长因子(EGF)里累积存在于LAMP1阳性胞内舱。Sakurai等 [
Sakurai等 [
总之,Sakurai等 [
钙离子拮抗剂又称钙通道阻滞剂,是在通道水平上选择性地阻滞钙离子经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内,减少细胞内钙离子浓度的药物。它主要作用于心脏和血管,具有抑制钙离子内流的作用,可改变心肌、平滑肌兴奋-收缩耦联过程,松弛血管平滑肌,减轻负荷,降低血压,被广泛应用于高血压和冠心病治疗。钙离子拮抗剂对末梢血管选择性高,对代谢系统的影响小,并且安全性高,是治疗高血压的首选药物,钙通道在正常情况下为细胞外Ca2+内流的离子通道。膜上存在两大类钙离子通道,即电压控制钙通道和受体激活的钙通道。目前已克隆出L、N、T、O、P、Q和R6种亚型的电压依赖性钙通道,其中L-亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径,分布于各种兴奋细胞,是心肌动作电位2相平台期形成的主要离子流。L-型钙通道a1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合受体。这些结合
名称 | 药理作用机制 | 体外实验抗埃博拉病毒效果 | 结构 |
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加巴喷丁 | 拮抗NMDA受体和阻滞钙离子通道;NMDA受体复合体是一种配体门控的离子通道,当激活时可增加钙离子内流。加巴喷丁通过抑制P/Q型钙通道 | 无效 | |
汉防己甲素 | 胞内钙离子双孔通道(TPCs) | 强效(IC50) of 55 nM | |
胺碘酮 | 1) 轻度阻滞钠信道,作用于信道失活态,特点是心率快时阻滞作用强; 2) 阻滞钾通道,胺碘酮可同时抑制慢、快成分的延迟整流钾电流Iks、Ikr),特别是开放状态的Iks; 3) 阻滞L型钙通道,抑制早期后除极(EAD)和延迟后除极(DAD); 4) 非竞争性阻断α受体和β受体,扩张冠状动脉,增加血流量,减少心肌耗氧,扩张外周动脉,降低外周阻力。因此静脉注射能明显地降低血压,对心排血量无明显影响 | 体外实验体现出抗埃博拉病毒活性 | |
氯喹 | 本品与核蛋白有较强的结合力,通过其喹啉环上带负电的7-氯基与DNA鸟嘌呤上的2-氨基接近,使氯喹插入到DNA的双螺旋两股之间与DNA形成复合物,从而阻止DNA的复制与RNA的转录。氯喹还能抑制磷酸掺入疟原虫的DNA与RNA,由于核酸的合成减少,而干扰疟原虫的繁殖 | 体外实验体现出抗埃博拉病毒活性 |
伊马替尼 | 本品为苯胺嘧啶的衍生物,属新型酪氨酸激酶抑制剂。本品在体内外均可强烈抑制ABL酪氨酸激酶的活性,特异性地抑制ABL的表达和BCR-ABL细胞的增殖,从而可用于治疗CML | 体外实验体现出抗埃博拉病毒活性 | |
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克罗米芬(枸橼酸) | 对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用,刺激排卵可能是在下丘脑部位,首先拮抗占优势,通过竞争性占据下丘脑雌激素受体,干扰着内源性雌激素的负反馈,促使黄体生成激素与促卵泡生成激素的分泌增加,继之刺激卵泡生长,卵泡成熟后,雌激素的释放量增加,通过正反馈激发排卵前促性腺激素的释放达峰值,于是排卵,治疗男性不育可能与FSH和LH升高以及促进精子生成有关 | 体外实验体现出抗埃博拉病毒活性 | N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-2-氯乙烯基)苯氧基]乙胺顺反异构体混合物的枸橼酸盐 |
托瑞米芬 | 可与雌激素受体结合,产生雌激素样作用、抗激素作用或同时产生两种作用,产生其中哪种作用主要与其疗程长短、动物种类、性别、靶器官及所选择的疗效评价终点不同有关 | 体外实验体现出抗埃博拉病毒活性 | |
异搏定(维拉帕米) | 选择性的作用于L-型1c类钙离子通道的钙离子拮抗剂 | 高剂量有效(IC50) of 4 μM | |
尼莫地平 | 选择性的作用于L-型1a类钙离子通道的钙离子拮抗剂 | 高剂量有效(IC50) of 4 μM |
硫氮卓酮 | 选择性的作用于L-型1b类钙离子通道的钙离子拮抗剂 | 高剂量有效(IC50) of 4 μM | |
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brincidoforir (CMX001) 西多福韦 + 脂肪酸 = CMX001 [ | 西多福韦二磷酸酯通过抑制CMV的DNA聚合酶,竞争性地抑制脱氧胞嘧啶核苷-5'-三磷酸酯整合入病毒DNA,减缓DNA的合成,并使病毒DNA失去稳定性,从而抑制病毒的复制 | 已进入III期临床试验,预期在2015年年中完成,FDA批准后用于巨细胞病毒感染的治疗。可对抗埃博拉病毒 | |
favipiravir [ | Avigan (favipiravir tablets)是一种聚合酶抑制剂,可在受到感染的细胞内抑制病毒基因复制,防止病毒扩散到其它未感染细胞。作为一种用于治疗流感的药物,它也是一种替代神经氨酸酶抑制剂如达菲(Tamiflu)和乐感清(Relenza)的药物,通过抑制感染细胞的病毒颗粒的释放而发挥作用 | 在日本作为一种抗病毒药物于2014年年初已经得到有关部门的许可,商品名称为Avigan。可能对埃博拉病毒感染有效,富山化学有限公司拥有多项专利,WHO目前没有批准该药物用于埃博拉病毒的治疗 [ |
表5. 化合物的抗埃博拉病毒活性
受体是不同的,其中苯烷胺类(如,维拉帕米)及硫氮卓类结合点在细胞膜内侧,拮抗剂:二氢吡啶类(如,硝苯地平)的结合位点在细胞膜外侧。钙通道阻滞药与通道上的受体结合体通过降低通道的开放概率P来减少Ca2+内流量 [
大多数二氢吡啶类钙离子拮抗剂起效比较快,容易激发短期反射性交感活性增强,扩张肾小球出球小动脉比较弱,不能有效降低肾小球内压,因此可能减弱降压治疗过程中对心脏和肾脏的保护作用。近年来新型钙离子拮抗剂发展的一个重要方向是研制起效缓慢的膜控型和对特定血管有高度选择性的药物。此类药物包括:硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、氨氯地平、伊拉地平、拉西地平、尼伐地平、乐卡地平、贝尼地平 [
主要包括苯硫氮卓类、苯烷基胺类等以及其他类型新的药物。此类药物包括:地尔硫卓、米贝地尔、法舒地尔、维拉帕米、加洛帕米、噻帕米等 [
汉防己碱具有苄基异喹啉结构的天然产物,是钙离子拮抗剂,一方面对其进行结构改造合成,寻找比较理想的肌松药,另一方面对其结构改造合成寻找抗埃博拉病毒或其它病毒的有效药物,并通过药理研究在现有的苄基异喹啉结构肌松药如,维美松等中寻找对胞内钙离子双孔通道(TPCs)有阻断作用,且有抗埃博拉病毒作用或抗其它病毒作用的肌松药,为老药新用开辟前景。
Angela L. Rasmussen等 [
围绕着汉防己碱新发现的临床应用和药理作用以及其作用的特殊靶点(Tet以时间和剂量依赖方式抑制Con A刺激的人淋巴细胞磷酸肌醇代谢、胞浆Ca2+升高和蛋白激酶C的活性,即抑制了以磷酸肌醇分解产物三磷酸肌醇和二酰甘油为第二信使的跨膜信号传递系统)。由于该信号传递系统广泛存在于各种器官和组织的细胞中。Tet抑制此系统可能是其广谱抗炎和抑制免疫的共同机制。开发合成及结构改造成新的有效药物,Tet是一种非类固醇激素的广谱抗炎药,同时也具有一定的免疫抑制作用。通过对Tet和对其双苄基异喹啉类似物结构与活性关系的研究,期望找到一类新的抗炎和免疫抑制药物,用于临床,治疗慢性炎症及自身免疫性疾病。目前Tet治疗急性胰腺炎(AP)还停留在动物实验阶段,Tet没有明显的毒性,也没有甾体类抗炎药的激素样副作用。因此,Tet有可能成为一类新型的抗炎药物的先导化合物,具有广阔的前景。
粉防己碱用于埃博拉病毒的治疗已有一个清晰的作用机制。埃博拉病毒进入宿主细胞的胞内钙通道需要调用双孔通道TPCS。经典的L型钙离子通道不是埃博拉病毒依赖的钙通道的上游因子,汉防己甲素、异搏定、尼莫地平、地尔硫卓等可以抑制由烟酸腺嘌呤二核苷脸酸NAADP触发的钙离子信号。TPCS通道功能可以作为抗埃博拉病毒治疗的靶点,汉防己甲素与异搏定相比有很强的阻断人类单核细胞原性巨噬细胞感染埃博拉,没有细胞毒性。有望通过寻找对TPCs通道有拮抗作用的物质进行药理研究,找到更多的拮抗埃博拉病毒的有效物质。扩展安全性的临床药物用途,为治疗埃博拉病毒提供新的有效方法。
汉防己甲素类同结构苄基异奎琳药物,如维美松的抗埃博拉病毒作用是否存在,甚至扩展到抗其他病毒的药物是否也具有抗埃博拉病毒的作用,这方面是值得进一步研究的。由此含汉防己碱的植物及中药配伍的抗埃博拉病毒作用也是值得研究的,另外寻找钙离子通道阻滞剂的中药及中药的有效成分的抗埃博拉病毒作用也是一个研究方向。
一川加男等 [
对于现有猜测的很多钙离子拮抗剂作用的中药还有很多未经研究证实的部分,如罗布麻叶,牛膝,杜仲,稀蔹草,大枣,夜交藤等。根据钙阻滞剂治疗高血压及心律失常的作用,依据辨证论治的原则,其应用范围应该在中风、眩晕、心悸、失寐等,因此中药钙离子拮抗剂研究领域的发展还有很广阔的空间。同时,研究人员尚可以投入更大的精力在研究钙拮抗中药的有效成分和有效部位,为钙拮抗中药的成药化奠定坚实的基础。有研究发现埃博拉病毒通过胞内钙离子双孔通道(TPCs)释放基因组来完成病毒复制的,从这些有钙离子拮抗作用的中药或其有效成分(生物碱等)中或方药或对其有效成分进行结构改造,优选出有效对抗埃博拉病毒的药物大有可为 [
L-型钙离子通道(L-type Ca2+ channels, LTCCs),也称为Cavl家族通道,是对钙离子通道阻滞剂敏感,并在许多可兴奋性细胞表达的蛋白通道。在前列腺癌的发生、发展过程中,LTCCs的异常表达与肿瘤细胞的增殖和凋亡密切相关。LTCCs主要分布于可兴奋性细胞(组织),如骨骼肌、心肌、神经元它不仅与骨骼肌、心肌、平滑肌的兴奋–收缩偶联密切相关,而且参与调控内分泌细胞和神经细胞释放激素及神经递质,并与基因表达有关。除了在可兴奋性细胞(组织),在非兴奋性细胞(组织)中也见表达,包括正常前列腺及前列腺肿瘤细胞。在前列腺组织的外周区、中央区及移行区的间质是由大量的平滑肌组成,LTCCs在这些平滑肌中表达,并参与调节平滑肌的自发电活动,改变动作电位的振幅和频率从而影响平滑肌的收缩,参与调节前列腺液及尿液的排出。人和动物膀逼尿肌、尿道以及前列腺标本中均检测到LTCCs的存在,认为慢性前列腺炎的发病机制可能与钙离子通道的表达有关,推测前列腺平滑肌中LTCCs的变化有可能引起前列腺收缩活性的改变而导致前列腺尿液返流,引起慢性前列腺炎的发生。而在肿瘤细胞中,LTCCs主要是在细胞的非增殖阶段表达。LTCCs在细胞上的表达改变可能与前列腺癌的发生、发展密切相关,也可能因钙稳态的破坏而介导前列腺癌细胞的凋亡,也许LTCCs对前列腺癌不仅在肿瘤细胞增殖或凋亡中起作用,可能在其转移、侵袭方面也扮演重要角色,而随着前列腺癌的治疗的深入研究,从LTCCs的角度对前列腺癌进行治疗是一种有效的手段,LTCCs也必将成为前列腺癌治疗的新靶点。有望通过寻找对LTCCs有拮抗和激活作用的物质进行药理实验寻找到能治疗前列腺癌的有效物质 [
中药名称 | 有效成分 | 钙离子拮抗作用 |
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人参 | 亚型人参二醇组皂苷(依次Rb1 Rb2 Rb3 Rc Rd) | 钙离子拮抗剂之补益剂亚型人参二醇组皂苷(PDS)在40~160 mg/L的浓度范围,有钙离子拮抗剂样作用,且在一定范围内随着浓度递增,该作用增强。但当PDS浓度增至320 mg/L时,钙离子拮抗剂样作用消失。张等 [ |
黄芪 | 黄芪皂苷 | 江等[ |
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川芎 | 川芎嗪: | 钙离子拮抗剂之活血祛瘀剂川芎嗪是川芎的有效成分之一,属酰胺类生物碱,化学结构为四甲基吡嗪(TMP),目前,川芎嗪的钙拮抗作用已经被多数学者所认可 [ |
丹参 | 丹参酮II A | Paradis [ |
三七 | 三七总皂苷Rbl | 其活性成分主要是三七总皂苷(PNS),其中以Rbl和Rg1为主。郭等 [ |
黄芩 | 黄芩苷 | 钙离子拮抗剂之清热剂 黑等 [ |
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黄连 | 盐酸小檗碱 | 小檗碱(Ber)即黄连素,是其主要成分,具有抗心律失常、降压、松弛动脉平滑肌的作用。膜片钳实验研究表明,Ber对心室L和T型肌细胞钙通道均有抑制作用。其静注对犬心有较强的正性肌力作用,使心率减慢,舒张压下降,脉压增加,总外阻力下降,每搏输出量增加。小檗碱还能松驰去甲肾上腺素、高钾和钙剂引起的兔主动脉、肠系膜动脉和肾动脉收缩,其作用原理同维拉帕米相似,为非竞争性钙离子拮抗剂 [ |
牡丹皮 | 丹皮酚 [CAS号] 552-41-0 | 丹皮酚(Pae)系从中提取的活性成分之一。唐等 [ |
赤芍 | 赤芍苷 | 赤芍总苷(TPG)为赤芍药的主要活性部位,化学本质为单萜苷类化合物。何丽娜等 [ |
莲子心 | 莲心碱(Lie) | 莲子心中所含有的生物碱类物质主要有:莲心碱(Lie)、异莲心碱、甲基莲心碱、荷叶碱、前荷叶碱、牛角花素、甲基紫堇杷灵、去甲乌药碱、莲心季铵碱。赵颖等 [ |
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厚朴酚 | 厚朴酚(honokiol) | 钙离子拮抗剂之祛风湿药:厚朴酚(honokiol)等是从中药厚朴(Magnolia)中分离的主要有效成分,它有松驰骨骼肌、杀虫、杀菌、中枢抑制和抗溃疡作用。刘飞等 [ |
钩藤 | 钩藤碱(Rhy) | 钩藤的有效成分主要为钩藤碱(Rhy)、异钩藤碱(Isorhy)等,二者均能降低外周阻力,降低动脉血压。研究显示其降压效果可能与钙离子拮抗作用有关。王等 [ |
五味子 | 五味子乙素(SchB) | 五味子乙素(SchB)是从五味子中分离出来的主要活性成分之一。付等 [ |
葛根 | 黄酮苷(8-beta-D-葡萄吡喃糖-4,7-二羟基异黄酮) | 葛根素是野葛或甘葛藤根中提取的黄酮苷,化学名为8-beta-D-葡萄吡喃糖-4,7-二羟基异黄酮。郭晓纲等 [ |
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白附子 | 关白附甲素(GA) | 钙离子拮抗剂之化痰药现在研究证明从关白附中分离的关白附甲索(GA)等生物碱具有抗心律失常活性。裴德安等 [ |
前胡 | 前胡提取物(Pd-E) | Kozawa等 [ |
银杏叶 | 金钠多(银杏叶提取物) | 金钠多是目前世界上公认的标准化银杏叶提取物,其主要的生物活性成分是银杏内酯和黄酮甙,具有多种复杂的生物学效应。刘玉等[ |
表6. 有钙离子拮抗剂作用的中药中的有效成分
东汉末年,张仲景的《伤寒杂病论》中,其中《金溃要略》载有防己黄芪汤、防己地黄汤、术防已汤、防己茯苓汤和己椒苈黄丸5个含防己的方剂。防己黄芪汤具有益气祛风、健脾利水之功效。药理研究证实,本方具有利水,改善血液循环,促进消化机能,并有降压、镇静、镇痛、解热及消炎作用与防己黄芪汤的利水消肿功效和保护肺表面活性物质有关。近年来有研究表明,肺缺血再灌注损伤产生机制有以下五个方面:氧化应激反应,细胞内钙超载,炎症反应和微血管损伤细胞因子,细胞的凋亡,肺表面活性物质减少。从汉防己组方的中药方剂中筛选抗埃博拉病毒的方,也是有效预防和治疗埃博拉病毒的一个方向。
汉防己甲素作用于TPCs通道,阻塞了TPCs-钙离子通道,阻断了埃博拉病毒从钙离子通道释放基因组,使得埃博拉病毒不能在细胞内复制,汉防己甲素阻断了埃博拉病毒的感染;TPC通道蛋白在埃博拉病毒感染起了一个关键的作用,可能是抗病毒治疗的有效指标。这提示粉防己碱等药物和植物世界的其它成员也可以阻止埃博拉病毒、马尔堡病毒等的感染,也提示人们,其它病毒也有可能需要TPCs通道,故对其它病毒进入细胞的路径研究,特别是TPCs通道在病毒感染方面的研究使寻找新的有效的抗病毒药物成为可能。
汉防己碱是目前报道最多的中药单体抗肿瘤药物多药耐药性的逆转剂,具有临床研究价值。
总之,汉防己碱及其类似物是抗埃博拉病毒重要的先导化合物,因此可以通过结构优化和构效关系研究找到活性高、毒性低的理想药物;另外可以从钙离子通道或双通道拮抗剂(包括中药在内)中优选抗埃博拉病毒药物;还有一个重要方向是从具有多种药理作用的抗病毒中药中筛选有效成分,并更进一步进行合理组方,有望得到具有中国特色的抗埃博拉病毒药物。
张 莹,胡文祥. 汉防己碱药理作用及抗埃博拉病毒活性研究进展 Progress in Research of Activity of Anti-Ebola Virus and Effect of Pharmacology of Tetrandrine[J]. 临床医学进展, 2015, 05(03): 136-165. http://dx.doi.org/10.12677/ACM.2015.53025