芳香醛、芳香酮和芳香胺参与的Mannich反应,其合成方法和甲醛参与的Mannich反应差别较大,生成的某些Mannich碱显示多方面的生物活性,包括抗糖尿病、抗肿瘤、抗微生物和抗结核等活性。本文主要总结和讨论此类Mannich反应的发展历程及曼尼碱的生物活性,希望对相关研究人员有一定的参考价值。 The Mannich reaction of aromatic aldehydes, aromatic ketones with aromatic amines has re-markable difference in synthetic method compared with that of Mannich reaction of formaldehyde. Some Mannich bases exhibit specific biological activity, such as antidiabetic, antimicrobial, anti-tumor, and anti-tuberculosis activity. This paper primarily summarizes the development history of this kind of Mannich reaction and further introduces their biological activities mainly discovered by our lab, and hope to provide hint for future investigation of this Mannich reaction.
于治梅1*,廖兴龙2*,蔚建勇1,杨大成1#
1西南大学化学化工学院,重庆
2福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司,重庆
收稿日期:2016年8月20日;录用日期:2016年9月6日;发布日期:2016年9月9日
芳香醛、芳香酮和芳香胺参与的Mannich反应,其合成方法和甲醛参与的Mannich反应差别较大,生成的某些Mannich碱显示多方面的生物活性,包括抗糖尿病、抗肿瘤、抗微生物和抗结核等活性。本文主要总结和讨论此类Mannich反应的发展历程及曼尼碱的生物活性,希望对相关研究人员有一定的参考价值。
关键词 :Mannich反应,Mannich碱,生物活性,研究概况
Mannich反应(Die Mannich Reaction)亦称胺甲基化反应,是在建立C-C键的同时可形成C-N键的重要反应,是合成α-和β-氨基酸衍生物、γ-氨基醇、顺反式1,2-氨基醇和α-内酰胺等含氮化合物的重要方法 [
1991年,邹君华、易林 [
1991年,易林、邹君华和徐秀娟用少量HCl-EtOH溶液做催化剂,某些芳乙酮、芳香醛和芳香胺在5℃~25℃也可高收率一步生成相应的Mannich碱,但带有强吸电子基(如硝基)的芳香醛及芳香胺所需时间较长,或者很难发生反应(见反应式2) [
Scheme 1. The Mannich reaction of aromatic aldehydes, aromatic ketones with aromatic amines catalyzed by concentrated hydrochloric acid
反应式1. 浓盐酸催化芳香醛、芳香酮与芳香胺的Mannich反应
Scheme 2. The Mannich reaction of aromatic aldehydes, aromatic ketones with aromatic amines catalyzed by hydrogen chloride ethanol solution
反应式2. 氯化氢催化芳香醛、芳香酮与芳香胺的Mannich反应
1996年,邹君华在研究间硝基苯甲醛或间氯苯甲醛与芳香胺和芳香酮的Mannich反应时,将单一的乙醇溶剂改为EtOH-CH2Cl2混合溶剂(体积比3:1),能使苯环上有吸电子基的芳香醛顺利发生反应,高收率合成了15个未见报道的Mannich碱 [
1996年,杨大成 [
同年,他们又研究了分子中含有羧基的芳香胺——对氨基苯甲酸与芳香醛和苯乙酮的Mannich反应 [
2002年,杨大成、章国林等人 [
糖尿病是由多种原因引起的内分泌代谢疾病,目前已经成为继心血管疾病、恶性肿瘤之后第三大严重威胁人类健康的非传染性疾病。开展新型抗糖尿病药物的研发,具有重要的理论价值和社会意义。2008年,杨大成等 [
Scheme 3. The Mannich reaction of 4-methoxyacetophenone with aromatic aldehydes and aromatic amines
反应式3. 4-甲氧基苯乙酮和芳香醛与芳香胺的Mannich反应
Scheme 4. The Mannich reaction of 4-aminobenzoic acid or ethyl 4-aminobenzoate with acetophenone and aromatic aldehydes
反应式4. 4-氨基苯甲酸或4-氨基苯甲酸乙酯参与的Mannich反应
在此专利中,所研究的芳香醛、芳香酮和芳香胺不仅包括之前大量报道的苯基及取代苯基的芳香化合物,还引入了萘基及取代萘基、2-噻吩基及2-取代噻吩基、2-呋喃基及2-取代呋喃基等,极大地扩大了芳香醛、芳香酮和芳香胺的Mannich反应范围。通过生物学测试发现,上述结构的Mannich碱具有α-葡萄糖苷酶抑制活性(α-GI)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动活性,这是首次报道该类分子具有抗糖尿病活性。
2009年,李麒麟和杨大成等 [
生物活性测试发现,该类β-氨基酮和β-氨基醇具有PPARs受体激动活性、胰岛素增敏活性,可用于制备预防和治疗胰岛素抵抗相关疾病、糖尿病、动脉粥样硬化、脂肪肝、高脂血症以及炎症等疾病的药物。在此类新的Mannich碱分子中,发明者将胺组分(R)扩大至苯环、取代的苯环、取代的氮杂环或磺胺甲噁唑(SMZ)。SMZ是一种非常经典的广谱磺胺类(sulfonamides)抗菌药,对大多数革兰阳性和阴性菌都有抑制作用 [
上市的PPAR激动剂如罗格列酮、吡咯列酮等一线治疗药物,有增加体重、low density lipoprotein (LDL)胆固醇水平升高及肝损伤等副作用,长期使用受到一定的限制 [
图1. β-氨基酮和β-氨基醇以及化合物1的结构
图2. 含有磺胺甲恶唑SMZ的Mannich碱
其空间结构有关,认为分子的生物活性强弱除了和分子结构相关外,应该主要与配体分子和受体靶点作用时的空间一致性相关 [
基于宋小礼等人 [
此后张映霞等人 [
为了考察SMZ结构中另一片段磺胺对合成及其产物生物活性的影响,杨大成等人 [
之后,杨大成等 [
张坤等对课题组前期合成的β-氨基酮 [
Scheme 5. The Mannich reaction of SMZ with 4-bromoacetophenone and aromatic aldehydes
反应式5. SMZ与4-溴苯乙酮及芳香醛的Mannich反应
Scheme 6. The Mannich bases containing 3-amino-5-methylisoxazol moiety
反应式6. 含有3-氨基-5-甲基异恶唑结构单元的Mannich碱
Scheme 7. The Mannich bases containing 4-aminobenzenesulfonamide unit
反应式7. 4-氨基苯磺酰胺参与的Mannich反应
钾还原,获得了脂溶性/水溶性相对较好的β-氨基醇。体外抗糖尿病活性研究结果表明,多数β-氨基醇的抗糖尿病活性好于对应的β-氨基酮。此举不仅验证了设计思想,而且首次发现含有萘丁美酮结构单元的某些β-氨基醇具有明显的抗糖尿病活性,为进一步研究奠定了基础。
Wang H.等 [
杨大成、邓勇等合成的Mannich碱,经中国科学院上海药物研究所测试活性后,在2010年申请了发明专利 [
杨大成、谢建平等人 [
刘红萍等人 [
1990年代初实现了芳香胺和芳香醛同时参与的Mannich反应,从而可以合成含有芳胺基的Mannich碱;随后将部分芳香醛、芳香酮和芳香胺合成的Mannich碱进行生物活性研究,发现某些β-氨基酮具有抗糖尿病、抗结核、抗白血病或雄激素受体调节活性,开创了β-氨基酮的新型生物活性研究。Mannich反应的研究没有停止,我们相信一定会有更多优秀的Mannich碱出现!
于治梅,廖兴龙,蔚建勇,杨大成. 芳香醛、芳香酮和芳香胺的Mannich反应研究概况 Advances in the Mannich Reaction of Aromatic Aldehydes, Aromatic Ketones with Aromatic Amines[J]. 有机化学研究, 2016, 04(03): 61-68. http://dx.doi.org/10.12677/JOCR.2016.43009