目的:探讨影响低级别胶质瘤长期生存的相关因素。方法:回顾分析2008年8月至2016年5月贵州医科大学附属肿瘤医院头颈肿瘤科收治的有完整病案及随访资料的58例低级别脑胶质瘤术后患者,单纯放疗14例,放疗联合替莫唑胺化疗44例。应用Kaplan-Meier法计算总生存率,Cox法多因素预后分析。结果:随访率为100.0%,随访时间满3、5年的病例数分别为50、29例。全组肿瘤患者5年总生存率为80.9%,中位生存时间为53.0个月。多因素分析显示诊断时年龄 ≤ 40岁、首发症状为癫痫、肿瘤病理亚型为少突星形、肿瘤全切除者有较好的预后。结论:诊断年龄 ≤ 40岁、首发症状为癫痫发作、肿瘤全切除者是影响低级别胶质瘤患者长期生存的有益因素。对于有高危因素或未达肿瘤全切除患者,建议术后4周内尽早开始放疗。是否联合替莫唑胺化疗仍需要扩大病例数及延长随访时间进一步研究。 Objective: To investigate the factors influencing the long-term survival of low-grade gliomas. Me-thods: We reviewed and analyzed 58 patients of low-grade glioma patients after surgery, who was admitted to Guizhou Medical University Affiliated Cancer Hospital head and neck cancer from Au-gust 2008 to May 2016. Among the patients, 14 only received radiotherapy, 44 cases received ra-diotherapy combined with temozolomide chemotherapy. Kaplan-Meier method was used to cal-culate the overall survival rate and the Cox regression model was used for multivariate prognostic analysis. Results: The follow-up rate was 100.0%, 50 patients were followed up for at least 3 year, and 29 for at least 5 years. The overall 5-year overall survival rate was 80.9%, the median survival time was 53.0 months. Multivariate analysis showed that the diagnosis of age ≤ 40 years, the first symptom of epilepsy, tumor pathologic subtypes was the less sudden star, total tumor resection has a better prognosis. Conclusions: Diagnosis of age ≤ 40 years, the first symptom of seizures, total tumor resection is the favorable prognostic factor for the long-tem survival in patients with low-grade glioma. Tumor pathological types have some reference value for the prognosis. For pa-tients with risk factors or less than complete resection of the tumor, it is recommended to start radiotherapy within 4 weeks after surgery as soon as possible. Whether combined with temozo-lomide chemotherapy needs to expand the number of cases and extend the follow-up time to study validation.
张芒1,2,吴伟莉1,2*,金风1,2,龙金华1,2,李媛媛1,2,罗秀玲1,2,龚修云1,2,陈潇潇1,2, 杨春李1,2,赵洪韬1,2
1贵州医科大学,贵州 贵阳
2贵州省肿瘤医院头颈肿瘤科,贵州 贵阳
收稿日期:2018年1月5日;录用日期:2018年1月21日;发布日期:2018年1月29日
目的:探讨影响低级别胶质瘤长期生存的相关因素。方法:回顾分析2008年8月至2016年5月贵州医科大学附属肿瘤医院头颈肿瘤科收治的有完整病案及随访资料的58例低级别脑胶质瘤术后患者,单纯放疗14例,放疗联合替莫唑胺化疗44例。应用Kaplan-Meier法计算总生存率,Cox法多因素预后分析。结果:随访率为100.0%,随访时间满3、5年的病例数分别为50、29例。全组肿瘤患者5年总生存率为80.9%,中位生存时间为53.0个月。多因素分析显示诊断时年龄 ≤ 40岁、首发症状为癫痫、肿瘤病理亚型为少突星形、肿瘤全切除者有较好的预后。结论:诊断年龄 ≤ 40岁、首发症状为癫痫发作、肿瘤全切除者是影响低级别胶质瘤患者长期生存的有益因素。对于有高危因素或未达肿瘤全切除患者,建议术后4周内尽早开始放疗。是否联合替莫唑胺化疗仍需要扩大病例数及延长随访时间进一步研究。
关键词 :低级别脑胶质瘤,手术,调强放疗,化疗,预后
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根据美国脑肿瘤注册中心(Central Brain Tumor Registry of the United States, CBTRUS)统计,脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤,约占27% [
收集2008年8月至2016年5月贵州医科大学附属肿瘤医院头颈肿瘤科收治的有完整随访资料LGGs术后58例患者。其中手术完全切除肿瘤的有37例,手术未能完全切除肿瘤或者仅行病理活检21例;WHO分级I~II级3例,II级55例;均行术后放疗,其中单纯放疗14例,放疗同步替莫唑胺化疗44例;放疗后行替莫唑胺辅助化疗25例。
1) 放疗采用调强放疗(IMRT)技术。放疗剂量:GTVp为可见肿瘤,即MRI增强及或FLAIR/T2相上的异常信号区;GTVtb为术后瘤床,需结合术前MRI的FLAIR/T2相上的异常信号区;CTV (临床靶区)为GTVp/GTVtb外扩1.0~1.5 cm,PGTVp/PGTVtb为GTVp/GTVtb外扩0.3 cm,PTV为CTV外扩0.3 cm。IMRT计划要求95%等剂量曲线包括95%以上的PTV。PGTVp剂量55.64~59.92 Gy/26f-28f,2.14 Gy/次,PGTVtb剂量50~54 Gy/25f~27f,2.0 Gy/次,PTV = 45~50.96 Gy/25f~28f,1.8 Gy/次。2) 同期化疗:同期化疗为术后放疗期间同时口服替莫唑胺75 mg/m2;3) 辅助化疗:于放疗后4周开始,口服替莫唑胺150~200 mg/m2,d1~d5,每28天重复,共6周期。
根据手术记录、放疗前复查增强MRI平扫及增强结合术前MRI检查,经两名头颈肿瘤专业副高以上职称及一名影像专业副高以上职称医师判定。
采用门诊或住院等方式随访。所有患者定期复查增强及平扫头颅MRI,如出现神经系统症状时需随时进行MRI检查。按照WHO实体瘤近期疗效评价标准进行疗效评价。在MRI上测量肿瘤体积,如肿瘤体积较治疗前增加25%以上或在新的部位发生转移可定为肿瘤发生进展。而患者无进展生存期是指患者术后至影像显示肿瘤开始进展时间。总生存期是从手术当天开始计算,至因任何原因引起死亡或末次随访的时间。
应用SPSS19.0统计软件进行统计学处理分析。方法采用单因素分析和回归分析,其中单因素分析用Kaplan-Meier法,以生存时间为非独立变量,分别观察患者年龄、性别、首发症状、放疗前KPS评分、肿瘤部位、手术切除程度、病理类型及放疗距手术时间、放化疗方式对患者生存时间的影响,生存率组间比较采用log-rank检验;COX风险模型进行多因素预后分析。P < 0.05表示差异有统计学意义。
截至2017年5月10日全组随访时间14.9~119.0个月(中位58.6个月),随访率为100%,随访时间满3、5年的病例数分别为50、29例。全组患者5年总生存率(overall survival, OS)为80.9%,中位生存时间为53.0个月,生存曲线见图1。
至末次随访时间为止,37例全切除患者中8例(25.8%)肿瘤进展,21例次全切除(包括活检)患者中10
图1. 全部LGG患者生存曲线图
例(37.0%)肿瘤进展。肿瘤最短进展时间为术后6个月。肿瘤全切除患者中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)明显长于次全切患者[51.3 (月) vs 46.0 (月),χ2 = 4.293,P = 0.038],差异有统计学意义。
本研究结果显示,首发症状是否为癫痫发作、肿瘤是否全切影响患者生存,详见表1。
将差异有统计学意义的因素,如首发症状、手术切除程度进行COX回归比例风险模型分析,同时将可能影响肿瘤患者生存的诊断年龄、肿瘤病理亚型及术后治疗模式纳入该风险模型。结果显示年龄、首发症状、病理亚型及手术切除程度是影响患者早期预后的独立危险因素(表2)。
低级别脑胶质瘤生长相对缓慢,但仍有复发及进展为高级别胶质瘤的倾向 [
本研究中,LGGs患者男女比例近似,二者5年生存率差异无统计学意义(P > 0.05)。目前多数研究学者 [
LGGs患者的临床表现多样,这与肿瘤在脑部侵犯部位及浸润程度相关。常见的表现有癫痫发作、运动障碍、感觉异常、失语等局部神经功能缺失症状,约50%~70%的患者以癫痫作为首发症状 [
因素 | n (%) | 中位生存期(月) | 生存(%) | ||
---|---|---|---|---|---|
5年 | χ2 | P值 | |||
性别 | |||||
男 | 31 (53.4) | 49.8 | 85.3 | 0.169 | 0.681 |
女 | 27 (46.6) | 53.6 | 72.2 | ||
诊断时年龄 | |||||
≤40 | 36 (62.1) | 49.0 | 80.7 | 0.134 | 0.715 |
>40 | 22 (37.9) | 52.5 | 75.7 | ||
首发症状 | |||||
癫痫 | 15 (25.9) | 62.6 | 90.9 | 4.185 | 0.041* |
非癫痫 | 43 (74.1) | 49.8 | 73.1 | ||
术后KPS | |||||
<70 | 4 (6.9) | 53.0 | 66.7 | 0.045 | 0.832 |
≥70 | 54 (93.1) | 55.5 | 79.0 | ||
肿瘤部位 | |||||
额叶 | 23 (39.7) | 59.1 | 88.3 | ||
颞叶 | 11 (19.0) | 49.8 | 80.0 | ||
顶叶 | 6 (10.3) | 65.0 | 100.0 | 4.155 | 0.385 |
累计 ≥ 2叶 | 13 (22.4) | 40.9 | 30.6 | ||
其他 | 5 (8.6) | 54.6 | 100.0 | ||
手术切除程度 | |||||
全切 | 37 (63.8) | 52.1 | 90.3 | 4.606 | 0.032* |
非全切(包括活检) | 21 (36.2) | 53.8 | 61.2 | ||
病理亚型 | |||||
少突 | 16 (27.6) | 62.8 | 75.6 | ||
星形 | 31 (53.4) | 44.6 | 66.7 | 7.745 | 0.052 |
少突星形 | 6 (10.3) | 53.0 | 83.3 | ||
其他 | 5 (8.6) | 69.1 | - | ||
术后开始放疗间隔 | |||||
<4 (周) | 4 (6.9) | 62.8 | 91.2 | ||
4~8 (周) | 41 (70.7) | 51.3 | 75.3 | 0.870 | 0.647 |
>8 (周) | 13 (22.4) | 58.1 | 63.0 | ||
术后放化疗模式 | |||||
单纯放疗 | 14 (24.1) | 65.4 | 59.0 | 0.110a | 0.740a |
同步放化疗 | 19 (32.8) | 52.1 | 49.8 | 0.070b | 0.792b |
同步 + 辅助 | 25 (43.1) | 58.1 | 38.1 | 0.051c | 0.821c |
表1. 58例低级别胶质瘤患者与生存相关因素的log-rank法单因素分析
a:单纯放疗与同步放化疗对比;b:同步放化疗与同步+辅助对比;c:同步+辅助与单纯放疗对比。
因素 | 回归系数 | 标准误 | P值 | OR值 | 95% CI | |
---|---|---|---|---|---|---|
下限 | 上限 | |||||
诊断时年龄 | −0.809 | 0.343 | 0.018* | 0.446 | 0.227 | 0.873 |
首发症状 | −0.377 | 0.182 | 0.039* | 0.686 | 0.480 | 0.981 |
肿瘤部位 | - | - | 0.708 | - | - | - |
少突星形 | 0.940 | 0.382 | 0.014* | 2.559 | 1.211 | 5.408 |
手术切除程度 | 2.581 | 0.964 | 0.007* | 13.206 | 1.996 | 87.391 |
治疗模式 | 0.386 | 0.471 | 0.413 | 1.470 | 0.584 | 3.703 |
表2. 58例低级别脑胶质瘤患者预后的Cox风险模型多因素分析
合并神经缺损症状的患者,肿瘤常位于颅内相应功能区,术中仅能行肿瘤部分切除或活检。此外,术中易伤及功能区导致术后患者生活质量下降从而影响生存的可能。本组资料单因素分析及cox回归分析均提示以癫痫作为首发症状和合并其他神经功能损失症状患者相比,生存期有显著改善(P = 0.041,生存曲线见图2),与既往文献报道一致,故认为癫痫发作是患者预后良好的一项重要因素。
多项研究发现,病理为少突胶质细胞瘤的患者预后最好,混合性胶质瘤次之,星形细胞起源肿瘤最差 [
汪洋等 [
手术是LGGs最重要的诊断和治疗方式,由于胶质瘤的浸润性生长模式,难以实现肿瘤完全切除而不造成或加重神经功能缺损。大量文献 [
随着研究的深入,术后放疗作用对于LGGs逐渐被肯定,但是关于放疗时机尚未有明确定论。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)进行的一项随机试验(EORTC 22845)结果表明:术后早期放疗组(≤8周)和术后延迟放疗组相比,前者PFS明显长于后组,而两者中位OS无明显差异,分别为7.4年和7.2年 [
术后化疗对于进一步消灭残存肿瘤细胞的辅助作用目前也越来越受到人们重视。近10年来,关于
图2. 不同首发症状患者生存曲线比较
图3. 肿瘤不同生长位置患者生存曲线比较
图4. 不同手术方式患者生存曲线比较
TMZ治疗低级别胶质瘤方面的多项回顾性或小样本前瞻性临床试验均表明,TMZ对于初治、进展或复发的LGG患者都有一定的客观有效率,且耐受性良好 [
综上所述,本研究提示患者诊断时年龄 ≤ 40岁、首发症状为癫痫发作、肿瘤全切除者是低级别胶质瘤患者获得长期生存的独立因素,并且对临床判断患者早期预后具有重要意义。同时,肿瘤病理类型也有一定的参考价值。对于有高危因素或未达肿瘤全切除患者,建议术后4周内尽早开始放疗,是否联合TMZ化疗要扩大病例数进一步研究,且治疗前需完善相关分子生物学标志物,以便对化疗可受益者采用个体化治疗方案。
张 芒,吴伟莉,金 风,龙金华,李媛媛,罗秀玲,龚修云,陈潇潇,杨春李,赵洪韬. 58例低级别脑胶质瘤术后放化疗疗效及预后相关因素分析Analysis of the Curative Effect and Prognosis of 58 Cases of Low-Grade Gliomas Treated by Postoperative Chemo-Radiotherapy[J]. 世界肿瘤研究, 2018, 08(01): 55-63. http://dx.doi.org/10.12677/WJCR.2018.81009