糖尿病和高脂血症是威胁人类健康的重要病患,其相关药物及其作用靶点研究一直受到人们的关注。本文主要叙述了9个降糖药物的作用靶点及9个降脂药物的作用靶点,以及简要介绍了部分作用靶点的相关药物。 Diabetes and hyperlipidemia are important diseases that threaten human health. The research on related drugs and their targets has been paid close attention. This article mainly describes the targets of 9 hypoglycemic drugs and the targets of 9 lipid-lowering drugs, as well as a brief intro-duction of some drugs related to the targets.
李博1,2,胡文祥1,2,3*
1武汉工程大学化学与环境工程学院,湖北 武汉
2北京神剑天军医学科学院京东祥鹄微波化学联合实验室,北京
3中国人民解放军战略支援部队航天系统部,北京
Email: *huwx66@163.com
收稿日期:2018年10月7日;录用日期:2018年10月24日;发布日期:2018年10月31日
糖尿病和高脂血症是威胁人类健康的重要病患,其相关药物及其作用靶点研究一直受到人们的关注。本文主要叙述了9个降糖药物的作用靶点及9个降脂药物的作用靶点,以及简要介绍了部分作用靶点的相关药物。
关键词 :降糖药物,降脂药物,作用靶点,药理作用
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糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一种严重威胁人类健康的慢性代谢疾病,主要特征是血糖高于正常范围,通常是由于胰岛素分泌不足或胰岛素难以发挥正常作用所导致的。糖尿病主要分为I型和II型两种:I型糖尿病,属于先天发病型,是胰岛素依赖型糖尿病(Insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM);II型糖尿病为成年发病型,是非胰岛素依赖型糖尿病(Non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM)。其中II型患者占糖尿病病例的90%以上。患病时间较长、病情较重的糖尿病患者通常有冠心病、脑血管疾病、肾病、下肢坏死等并发症,是一种复杂的多发病。
目前全世界约6%的人口受糖尿病的困扰。2013年我国成人糖尿病患病率达11.6%,且以每年75万新增患者的速度增加 [
全球每年约有1200万人死于心血管病和脑中风,高脂血症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。高脂血症主要是指血清总胆固醇(TC)或甘油三酯(TG)水平过高和(或)血清高密度脂蛋白-胆固醇(HDI-C)水平过低。
随着人类社会的发展和生活水平的提高,糖尿病和高脂血症患者越来越多,已经逐步发展成为一个严重的社会问题,引起了各国政府的高度重视。治疗糖尿病和高脂血症的高效低毒的药物研究发展显得越来越迫切。
迄今为止,治疗2型糖尿病药物的种类很多,既有传统的磺脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂,也有很多新型作用机理的药物。此外,还有一些中成药如黄连素等在糖尿病治疗中也发挥着越来越重要的作用 [
葡萄糖激酶(Glucokinase, GK)是一种己糖激酶,有465个氨基酸,分子量51,919,等电点4.85,存在于成熟肝细胞和胰岛β细胞中。葡萄糖激酶作为胰岛β细胞的葡萄糖传感器,在肝细胞葡萄糖利用的调节中起着重要作用 [
药物名称 | 研发公司 | 状态 |
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PF-04937319 | 辉瑞 | II期 |
GKM-001 | Advinus | II期 |
GK1-399 | TransTech | II期 |
TMG-123 | 日本帝人株式会社 | I期 |
HMS-5552 | 华领医药 | I期 |
DS-7309 | 第一三共株式会社 | I期 |
MK-0599 | 默克 | I期 |
Glucokinase activators, Takeda | 武田加州公司 | 临床前 |
LY-2608204 | Eli Lilly and Company | 临床前 |
Glucokinase activators, Poxel | Poxel SA | 临床前 |
Glucokinase activators, Sanwa Kagaku Kenkyusho | 4SC Discovery GmbH、三和化学研究所 | 临床前 |
LC-280391 | LG生命科学 | 临床前 |
Glucokinase/PPAR-gamma activators | 北京协和医院 | 临床前 |
表1. 研发中的葡萄糖激酶激动剂
此外,新型葡萄糖激酶激动剂还包括:C5-烷基-2-甲基脲取代的吡啶类、乙酰基苯甲酰胺衍生物等 [
近年来,胰高血糖素对2型糖尿病发病的重要影响引起医学研究者的广泛关注。糖尿病是由于胰岛β细胞分泌胰岛素减少和α细胞分泌胰高血糖素过多共同导致,2型糖尿病患者胰高血糖素高于健康人群。大量临床试验证实:无论是口服降糖药物还是胰岛素均可使2型糖尿病患者胰高血糖素水平下降,提示胰高血糖素与2型糖尿病的发生、发展密切相关 [
药物名称 | 研发公司 | 状态 |
---|---|---|
PF-06291874 | 辉瑞 | II期 |
LY-2409021 | Eli Lilly and Company | II期 |
ISIS-GCGRRx | Isis Pharmaceuticals Inc | II期 |
LGD-6972 | Ligand Pharmaceuticals lnc | I期 |
GCGR antagonists, Mitsubishi Tanabe Pharma | 田边三菱制药 | 临床前 |
DSR-17759 | 日本住友制药会社 | 临床前 |
GCGR antagonists, Merck & Co | 默克研究实验室 | 临床前 |
表2. 研发中的胰高血糖素受体抑制剂
此外,呋喃-2-碳酰肼、基于吲唑/吲哚的和基于螺环咪唑酮的一系列胰高血糖素受体抑制剂等也有所发现 [
G蛋白偶联受体119是治疗2型糖尿病的新靶点,它主要在胰腺、肝脏和胃肠道中表达。GPR119激动剂使细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平上升,导致胰岛素分泌增加,胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和抑胃肽(GIP)的释放增加 [
GLP-1与胰岛β细胞上GLP-1受体结合可以促进胰岛素分泌,抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素,从而降低血糖。并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化,抑制胰岛β细胞凋亡 [
药物名称 | 研发公司 | 状态 |
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DS-8500 | 第一共株式会社 | II期 |
MBX-2982 | CymaBay Therapeutics Inc | II期 |
ZYG-19 | Zydus-Cadila Group | I期 |
BMS-903452 | 百时美施贵宝 | I期 |
GPR119 agonists, Amgen Inc | Amgen | 临床前 |
YH-Chem 1 | Yuhan Corp | 临床前 |
GPR119 agonists, KRICT | 韩国化工研究院 | 临床前 |
RP-9056 | Rhizen Pharmaceuticals SA | 临床前 |
GPCR119 agonists, AstraZeneca | 阿斯利康 | 临床前 |
GPCR119 agonists, Eli lilly | Eli Lilly and Company | 临床前 |
GPCR119 agonists, Neurocrine Biosciences/ Boehringer Ingelheim | 勃林格殷格翰; Neurocrine Biosciences Inc | 临床前 |
GPR119 agonists, LG Life Sciences | LG生命科学 | 临床前 |
表3. 研发中的GPR119激动剂
此外,5-氟-4,6-二烷氧基嘧啶、吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物、噻吩并嘧啶衍生物、5-(2-((1-(苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)氧基)吡啶-4-基)-1,2,4-恶二唑、新型N-(3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基氧基)苯基)苯磺酰胺GPR119激动剂等也有所发现 [
腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK)是一类重要的蛋白激酶,广泛存在于真核细胞中,对机体能量代谢平衡起调节作用,被称为“细胞能量调节器”。近年研究发现,AMPK的激活可使机体分解代谢增强,合成代谢减弱,减少脂质沉积,促进脂肪酸氧化和线粒体生物合成,增强胰岛素敏感性,而抑制下丘脑AMPK活性,则机体食物或能量摄入减少。AMPK信号通路可能是代谢性疾病防治的新靶点 [
药物名称 | 研发公司 | 状态 |
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imeglimin | Poxel SA | II期 |
bempedoic acid | Esperion Therapeutics Inc | II期 |
O-304 | Baltic Bio AB; Betagenon AB | I期 |
KU-5039 | Kareus Therapeutics SA | I期 |
AMPK activators. TG Biotech | TG Biotech Inc | 临床前 |
DC-250188 | 中国科学院上海药物研究所 | 临床前 |
WCH-016 | 广东众生药业股份有限公司广东华南新药创制中心 | 临床前 |
AMPK activators, Rigel Pharmaceuticals | Rigel Pharmaceuticals Inc | 临床前 |
CNX-012 program | 勃林格殷格翰 | 临床前 |
AMPK stimulators, Poxel | Poxel SA | 临床前 |
Debio-0930B | Debiopharm SA | 临床前 |
表4. 研发中的AMPK激动剂
研究证实,蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(protein tyrosine phosphatase 1B, PTP-1B)主要通过以下几方面参与2型糖尿病的发病:1) 蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)是胰岛素信号转导的主要负调控因子,对2型糖尿病的发生、发展有重要作用。PTP-1B通过使胰岛素受体及其底物酪氨酸去磷酸化而阻断胰岛素的信号转导。2型糖尿病患者和动物模型PTP-1B的表达水平和活性均明显提高,引起胰岛素抵抗,而PTP-1B基因被敲除的小鼠胰岛素敏感性却升高。2) 参与对胰岛β细胞数量的调节。3) 与瘦素抵抗及脂代谢异常关系密切,由此引发并加重2型糖尿病。因此,深入研究PTP-1B及其有效的抑制剂对于2型糖尿病的治疗具有良好的发展前景 [
药物名称 | 研发公司 | 状态 |
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ISIS-PTP-1BRx | Isis Pharmaceuticals Inc | II期 |
TTP-814 | TransTech Pharma Inc | II期 |
KY-226 | Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd. | 临床前 |
PTP-1B inhibitors, Chinese Academy of Sciences | 中国科学院 | 临床前 |
MP-1 | 中国科学院上海药物研究所 | 临床前 |
KD-10 | 同济医学院 | 临床前 |
PTP-1B inhibitors, Aurigene | Aurigene Discovery Technologies Ltd. | 临床前 |
PTP-1B inhibitors, Kaneq Bioscience | Kaneq Bioscience Ltd. | 临床前 |
CCF-06240 | 中国医学科学院药物研究所 | 临床前 |
PTP-1B inhibitors, Lupin | Lupin Ltd. | 临床前 |
PTP-1B inhibitors, Central Drug Research Institute | Central Drug Research Institute | 临床前 |
表5. 研发中PTP-1B抑制剂
此外,蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂还包括:2,4-二羟基卤代烷衍生物和2-取代的乙烯磺酸酯衍生物等 [
糖皮质激素(glucocorticoid, GC)是胰岛素的拮抗激素之一,在糖、蛋白质、脂肪、水盐代谢及应激反应中发挥重要作用。过量GC可诱导机体产生胰岛素抵抗而致糖、脂代谢紊乱,促进T2DM的发生和发展。而11β-羟基类固醇脱氢酶1 (11β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1, 11β-HSD1)是GC的代谢酶,将组织中无活性的GC转化为有活性的GC,扩大局部激素生物效应。11β-HSD1抑制剂能减少GC的生成及活化,从而提高脂肪组织、骨骼肌和肝脏内胰岛素的敏感性。所以,11β-HSD1已成为研发治疗2型DM药物的靶点 [
药品名称 | 研发公司 | 状态 |
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VTP-34072 | 勃林格殷格翰;Vitae Pharmaceuticals Inc | II期 |
11β-HSD1 inhibitors, Wenzhou Medical College/Rockefeller University | 洛克菲勒大学 温州医科大学 | 临床前 |
11β-HSD1, AstraZeneca | 阿斯利康 | 临床前 |
HIS-388 | 东丽株式会社 | 临床前 |
KR-1-2 | 韩国化工研究院 | 临床前 |
11β-HSD1, Toray Industries | 东丽株式会社 | 临床前 |
EQ-1280 | Ahn-Gook Pharmaceuticals Co Ltd; Equis&Zaroo Co Ltd | 临床前 |
11β-HSD1, Poxel | Poxel SA | 临床前 |
CNX-010 | Connexios Life Sciences Pvt Ltd | 临床前 |
表6. 研发中的11β-HSD1抑制剂
糖原合成酶激酶3β(GSK3β)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。抑制GSK3β可以在提高胰岛素敏感性和促进胰岛β细胞增殖这两个方面产生潜在的抗糖尿病效果。如果在细胞中过度表达GSK3β会引起胰岛素信号传导受阻,导致胰岛素抵抗的发生。因此,开发抑制剂作用于GSK3β有利于增强细胞中胰岛素信号的传递,增加胰岛素敏感性并促进糖原的生物合成 [
过氧化物酶体增殖激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR),PPAR存在3种亚型,即PPARα,PPARδ和PPARγ,PPARγ参与调节脂质的合成、碳水化合物的代谢、脂肪细胞的分化及胰岛素抵抗等多种生理和病理过程,是胰岛素的增敏剂—噻唑烷二酮类药物(troglitazone, TZDs)作用的受体 [
二肽基肽酶4(Dipeptidyl peptidase IV, DPP-4)是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶。DPP-4在肠道中表达最高,在肝脏、胰腺、胎盘、胸腺也有表达。肠促胰岛素(incretin)是一类在肠道生成的具有促胰岛素分泌作用的多肽激素,在人体内主要包括胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)。DPP-4可以灭活多种生物活性肽,包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)。
其中,GLP-1的作用特点包括:① 在餐后生成,以葡萄糖依赖的方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素从而降低血糖,不易诱发低血糖;② 抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素;③ 延迟胃排空从而有利于餐后血糖的控制;④ 降低食欲,减少食物的摄入;⑤ 抑制肠道分泌脂蛋白并可能降低作为心血管疾病危险因子的餐后高血脂,从而具有心脏保护作用;⑥ 在体外可调节胰岛β细胞再生、增殖和存活。DPP-4抑制剂(图1)可以使DPP-4失活,从而不分解GLP-1,通过提高GLP-1的水平,发挥控制血糖的作用,是目前治疗糖尿病的主攻方向之一。
图1. DPP-4抑制剂作用机理
世界范围内已上市多种DPP-4抑制剂:西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)、吉格列汀(gemigliptin)和替格列汀(teneligliptin)等。
血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病的重要危险因素,调脂药物治疗的主要目标是降低血浆低密度脂蛋白,升高高密度脂蛋白。胆固醇转运蛋白(NPC1L1),胆固醇酰基转移酶(ACAT),微粒体三酰甘油转运蛋白(MTP),单酰基甘油酰基转移酶(MAGT),二酰基甘油酰基转移酶(DAGT),过氧化物酶体增生激活型受体(PPAR),法尼醇x受体(FxR),前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)等是参与血脂代谢的重要蛋白,也是调脂药物作用相关的靶点,在调脂药物的开发和临床用药选择上具有重要参考价值 [
胆固醇转运蛋白(NPC1L1)是近年来人们研究高脂血症的重点内容,该蛋白已被证实在胆固醇的肠道吸收和胆汁分泌中发挥了关键作用。NPC1L1调节体内胆固醇的生物合成,是维持生物体胆固醇动态平衡的重要因素,同时也是新型降脂药物依泽替米贝的作用靶点。依泽替米贝通过与NPC1L1结合,抑制NPC1L1的转运功能而降低血脂 [
羟甲基戊二酰辅A(3-hydroxy-3-methylglutary coenzyme A, HMG-CoA)还原酶抑制剂,是一类有希望的血脂调节药物。HMG-CoA还原酶催化HMG-CoA生成二羟甲基戊酸(MVA),是合成胆固醇的关键一步,所以HMG-CoA还原酶是催化胆固醇合成的限速酶。由于其作用机制新颖,疗效显著,毒副作用小,耐受性好,被认为是防治心血管病的一个突破性进展。目前在美、日、中等国临床广泛应用的就有洛伐汀(Lovastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿伐他汀(atovastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等药物 [
法尼酯衍生物X受体(FXR)是一种胆汁酸受体,在肝和肠中高表达并且在胆汁酸代谢和胆固醇代谢中发挥重要作用。鹅去氧胆酸和其它胆汁酸是FXR天然配体。FXR在调节肝脏甘油三酯水平方面也很重要,有望成为降低胆固醇,治疗某些心血管病及肝脏疾病的治疗靶点 [
脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FAS)是催化脂肪酸合成的并起重要作用的限速酶,肥胖就是由于它过度的表达,导致了生物体内脂肪的沉积。然而当脂肪酸合成酶的活力较低时,脂肪酸不能及时的催化生产,而是在逐渐在细胞内堆积,通过对下丘脑进行作用,从而来控制食物的摄入量。可见要达到降低食欲的目的,可以通过抑制FAS的活性来减少脂肪的合成,人体脂肪组织脂肪酸合成酶基因的表达与肥胖和2型糖尿病有关。哺乳动物FAS是一种很有前途的药物靶标:它可以通过抑制与FAS功能相关的化合物来使动物减轻体重,具有研究多种疾病的潜在价值 [
FAS抑制剂的研究,对于抑制内源性脂肪酸的生物合成从而有效控制肥胖和癌症的发生、发展有着重要的意义,已发现FAS小分子抑制剂浅蓝菌素、C75能导致多种癌细胞的凋亡,但由于低效、毒性高、性能不稳定等因素限制了其临床应用,因此开发高效、低毒、性能稳定的FAS抑制剂成为当前该领域研究的热点,为肥胖和癌症提供新的有效治疗方法 [
前蛋白转化酶枯草溶菌酶PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type9)通过与LDLR(肝细胞表面低密度脂蛋白受体)结合,降解LDLR,从而升高血液中LDL-C水平,阻断PCSK9与LDLR的结合,已经成为血脂异常一个新的治疗靶点。研究发现,PCSK9过多表达可引起广泛动脉粥样硬化,而PCSK9缺乏则可降低心血管疾病风险,因此认为PCSK9参与了动脉粥样硬化的过程。因此,抑制PCSK9浓度水平,成为降低动脉粥样硬化性心血管疾病的一个新靶点 [
2007年,第一个PCSK9抑制剂诞生,后续出现不同途径的PCSK9抑制剂,主要包括:1) 抑制PCSK9的合成:反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides, ASOs)、小分子干扰RNA (small interfering RNA, siRNA);2) 抑制PCSK9与LDL-R结合:单克隆抗体、小分子多肽。目前已进入临床研究阶段的PCSK9抑制剂见表7 [
药物名称 | 公司 | 类型 | 临床分期 |
---|---|---|---|
Evolocumab (AMG-145) | Amgen | 单克隆抗体 | III期 |
Alirocumab (REGN-727/SAR-236553) | Regeneron/Sanofi | 单克隆抗体 | III期 |
Bococizumab (PF-04950615/RN-316) | Pfizer/Rinat | 单克隆抗体 | III期 |
LY-3015014 | Eli Lilly | 单克隆抗体 | III期 |
RG-7652 | Roche/Genentech | 单克隆抗体 | II期 |
ALN-PCS | Alnylam Pharmaceuticals | 小分子干扰RNA | I期 |
SPC-5001 | Santaris | 锁核酸 | I期 |
表7. 研发阶段的PCSK9抑制剂
角鲨烯合成酶(squalene synthetase, SQS)是体内胆固醇合成、代谢途径中的一种重要酶,它能催化两分子法呢基二磷酸(FPP)经还原性二聚作用,产生中间体前角鲨烯二磷酸,在NADPH(还原型辅酶Ⅱ或还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)的还原作用下,前角鲨烯二磷酸生成角鲨烯,后者再经进一步合成生成胆固醇。抑制的SQS活性,就能减少角鲨烯的生成量,从而降低胆固醇的水平。SQS抑制剂不仅能降低血浆胆固醇水平,还可以降低血浆甘油三酯水平。所以,SQS抑制剂的研究也已成为降血脂药物研发的一个重要方向 [
角鲨烯合成酶抑制剂分为Zaragozic Acid类、Viridiofungin类、Schizostatin、Bisabosqual类、CJ-15,183及相关化合物等(见图2) [
图2. 几类角鲨烯合成酶抑制剂的分子结构
过氧化物酶体增殖激活受体PPAR (Peroxisome proliferators-actived receptor)受体主要有三个亚型,即α、β、δ。这三种亚型有不同的生物学作用。PPARα被激活后能降低血浆中低密度脂蛋白和甘油三酯水平,升高高密度脂蛋白水平;还能调节炎症反应,改善胰岛素的耐受性。PPARα激动剂的分类和PPARα激动剂的分子结构式,见表8、图3 [
来源 | 结构类型 | PPARα激动剂 | 研究阶段 |
---|---|---|---|
天然型 | 内源性类 | 不饱和脂肪酸 | 临床前 |
天然提取类 | 反式的石竹烯(1) | 临床前 | |
梓苷(2) | 临床前 | ||
乌索酸(3) | II期临床 | ||
花青素(4) | I期临床 | ||
法尼醇(5) | 临床前 |
合成型 | 苯基并杂环类 | 化合物(6) | 临床前 |
---|---|---|---|
化合物(7) | 临床前 | ||
化合物(8) | 临床前 | ||
K-877(9) | III期临床 | ||
酰脲类 | GW9578(10) | 临床前 | |
GW7647(11) | 临床前 | ||
KSM-01(12) | 临床前 | ||
化合物(13) | 临床前 | ||
酰胺类 | KCL1998001079(14) | 临床前 | |
GW590735(15) | II期临床 | ||
化合物16 | 临床前 | ||
化合物17 | 临床前 | ||
CP-900691(18) | 临床前 | ||
苯基噁唑(噻唑)类 | 化合物19 | 临床前 | |
NS-220(20) | 临床前 | ||
KRP-105(21) | 临床前 | ||
AVE8134(22) | 临床前 | ||
其他类 | LY518674(23) | II期临床 | |
紫檀茋磷酸酯(24) | 临床前 | ||
化合物(25) | 临床前 | ||
化合物(26) | 临床前 | ||
化合物(27) | 临床前 |
表8. PPARα激动剂分类
图3. PPARα激动剂的分子结构
过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ),目前,已知PPARγ在脂肪细胞生成、糖脂代谢以及炎症等多种生物学过程中发挥关键作用。PPARγ的激动剂可以改善机体的胰岛素抵抗,降低血糖水平,减少炎症的发生,因而被广泛应用于糖尿病、高血脂、动脉硬化、肥胖、癌症和氧化应激等疾病的临床治疗中。鉴于PPARγ在脂肪生成、肥胖症及其相关疾病中的重要作用,PPARγ基因一直是脂肪生物学和医学研究的热点 [
PPARα/γ双重激动剂可以改善胰岛素抵抗、调节体内糖代谢、脂代谢、调控脂肪细胞的分化,有望成为治疗2型糖尿病的新型药物。研究资料表明,副作用小且药效良好的PPARα/γ双重激动剂有:TZD18、Netoglitazone (MCC-555, RWJ-241947)、Naveglitazar (LY519818)、Chiglitazar (CS038) [
哺乳动物体内存在两种LXR(Liver X Receptor)亚型:LXRα和LXRβ,二者在DNA结合区和配体结合区约有80%的氨基酸同源。LXR是肝脏中丰富表达的一种核受体。天然LXR甾体类激动剂化合物1、化合物2,由于它们不会引起甘油三酯升高等相应副作用,因而有望成为预防和治疗动脉粥样硬化的潜在候选药物。合成型LXR激动剂化合物3、化合物4对LXRβ的选择性和亲和力较好。因为同时激活LXRα和LXRβ亚型容易形成脂肪肝,LXRβ选择性激动剂可避免此风险。因此,化合物3、化合物4是治疗动脉粥样硬化的潜在候选药物。此外,胆汁酸类胆固醇化合物5也是强效的LXR激动剂 [
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本文叙述了9个降糖药物的作用靶点及9个降脂药物的作用靶点及相关典型药物。在今后的科研中可在目前已发现的并具有良好的降糖、降脂作用的药物的基础上,依据药物设计原理改造并修饰已有的药物或依据受体的天然配体设计新药。运用分子对接及分子动力学模拟等方法,继续探究药物与靶向受体的结合效果,为药物的深入研发奠定理论基础。
李 博,胡文祥. 降糖降脂药物研究进展 Progress in Hypoglycemic and Lipid-Lowering Drugs[J]. 比较化学, 2018, 02(04): 142-160. https://doi.org/10.12677/CC.2018.24017