谷氨酸脱氢酶(GDH)位于动植物以及微生物体内的线粒体中,对于三羧酸循环的能量代谢、细胞内氧化还原平衡、氨含量的稳态维持和信号转导的调控起着至关重要的作用。但它的调控因子较多,易发生突变,从而导致一些疾病的产生,如癌症、高胰岛素–高血氨综合征、帕金森病等。因此,针对GDH抑制剂的研究具有很大的开发潜力和应用前景。但有关GDH抑制剂的文献综述尚未见报道。本文根据GDH抑制剂的结构类型,综述了一些具有代表性的GDH抑制剂的研究进展,包括多酚类、含氯硫类、间苯二甲酸类、甾体激素类以及新型硒啉类等化合物。表明深入研究GDH及其有效的抑制剂对于治疗相关疾病具有很好的发展前景。 Glutamate dehydrogenase (GDH) is located in mitochondria of animals, plants and microorganisms, and plays a vital role in energy metabolism of tricarboxylic acid cycle, intracellular redox balance, stable maintenance of ammonia content and regulation of signal transduction. However, it has many regulatory factors and is prone to mutation, which leads to some diseases, such as cancer, hyperinsulinemia-hyperammonemia syndrome, Parkinson’s disease, etc. Therefore, the research on GDH inhibitors has great development potential and application prospect. However, the literature review on GDH inhibitors has not been reported. According to the structural types of GDH inhibitors, this paper reviews the research progress of some representative GDH inhibitors, including polyphenols, chlorine and sulfur compounds, isophthalic acids, steroid hormones and new selens. It shows that indepth study of GDH and its effective inhibitors has a good development prospect for the treatment of related diseases.
叶恒宇,侯卫,阮奔放*
浙江工业大学药学院,浙江 杭州
收稿日期:2019年11月1日;录用日期:2019年11月19日;发布日期:2019年11月26日
谷氨酸脱氢酶(GDH)位于动植物以及微生物体内的线粒体中,对于三羧酸循环的能量代谢、细胞内氧化还原平衡、氨含量的稳态维持和信号转导的调控起着至关重要的作用。但它的调控因子较多,易发生突变,从而导致一些疾病的产生,如癌症、高胰岛素–高血氨综合征、帕金森病等。因此,针对GDH抑制剂的研究具有很大的开发潜力和应用前景。但有关GDH抑制剂的文献综述尚未见报道。本文根据GDH抑制剂的结构类型,综述了一些具有代表性的GDH抑制剂的研究进展,包括多酚类、含氯硫类、间苯二甲酸类、甾体激素类以及新型硒啉类等化合物。表明深入研究GDH及其有效的抑制剂对于治疗相关疾病具有很好的发展前景。
关键词 :谷氨酸脱氢酶,特性,癌症,抑制剂
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谷氨酸脱氢酶(Glutamate dehydrogenase, GDH)存在于线粒体中,位于动物、植物以及微生物体内,起着代谢平衡的作用。谷氨酸脱氢酶常以同源六聚体的形式存在。哺乳动物GDH由500个残基组成,与其他种类的GDH不同,它受多种代谢物的变构调节。主要的变构激活剂是二磷酸腺苷(Adenosine Diphosphate, ADP)和亮氨酸(Leucine),而主要的抑制剂包括三磷酸鸟苷(Guanosine triphosphate, GTP)、三磷酸腺苷(Adenosine triphophate, ATP)和棕榈酰辅酶A (CoenzymeA) [
研究表明,人源谷氨酸脱氢酶具有多样性,包含两种亚型,分别是由GLUD1基因编码的hGDH1和由GLUD2基因编码的hGDH2 [
茶树中儿茶素类化合物主要包括,儿茶素(catechin, C)、表儿茶素(epicatechin, EC)、没食子儿茶素(gallocatechin, GC)、表没食子儿茶素(epigallocatechin, EGC)、儿茶素没食子酸酯(catechin gallate, CG)、表儿茶素没食子酸酯(epicatechin gallate, ECG)、没食子儿茶素没食子酸酯(gallocatechin gallate, GCG)及表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate, EGCG) 8种单体 [
与EGCG类似,具有大型多酚结构的化合物ATA (金精三羧酸)和BSB同样是GDH的抑制剂 [
图1. EGCG, ECG, ATA, BSB的结构式 [
部分含氯化合物如六氯酚(Hexachlorophene, HCP)、硫氯酚(Bithionol, BTH)、氯喹(Chloroquene)等,对于大脑皮质细胞膜的浓度依赖型谷氨酸摄取有抑制作用,从而对谷氨酸脱氢酶起到抑制活性的效果 [
HCP在谷氨酸脱氢酶六聚体的内核处形成一个六重非对称环,HCP与GDH之间的大部分相互作用是疏水的,并且存在一个芳香族堆积相互作用环。HCP在两个方向上结合,第一种方向上,HCP环大约与对角相邻亚基的两条侧链重叠。另一个结合方向上的HCP与一系列亚甲基侧链原子进行疏水相互作用。此外,HCP分子的芳香环在这种环构象中相互堆叠。BTH则不和HCP在同一位点结合。当HCP与内核结合时,BTH在内核和六聚体外部之间结和 [
氯喹已被认为是一种在兔的渗透性肝和肾皮质中有效的管家型GDH抑制剂,其对GDH的两种亚型都有很好的抑制效果,且它对管家型hGDH1更为敏感。此外,这种抑制效果会被ADP、L–亮氨酸消除,表明它们可能与氯喹共享结合位点 [
图2. 六氯酚,硫氯酚,氯喹的结构式 [
间苯二甲酸(isophthalic acid, IPA)、二甲基间苯二甲酸(dimethyl isophthalic acid, DMIPA)也曾被报道可作为潜在的谷氨酸脱氢酶抑制剂。有研究表明,间苯二甲酸不仅能高效抑制GDH的活性,还表现出对疟原虫源GDH (Plasmodium GDH)的高度选择性。抑制机理可能是间苯二甲酸选择性地结合疟原虫源GDH的催化活性中心,进而影响其生物功能。而邻苯二甲酸则不是GDH抑制剂。此外,间苯二甲酸对哺乳动物源GDH抑制效力较低,这给人们带来了希望,通过仔细的设计或彻底的筛选,有可能找到在寄生虫和人类GDHs之间具有必要选择性的抑制剂。因此以它为前体开发抗寄生虫药物的潜力巨大 [
图3. 间苯二甲酸,二甲基间苯二甲酸的结构式 [
部分甾类激素也可作为内源性谷氨酸脱氢酶抑制剂。众所周知,雌激素通过与许多细胞中存在的雌激素受体结合而发挥多种生理作用。这种结合触发下游级联,启动调节细胞生长、迁移和其他功能的基因转录。然而,除了影响核DNA过程外,雌激素也可以通过非基因组机制起作用,包括对代谢酶的直接作用。其中哺乳动物谷氨酸脱氢酶最初被证明是由雌激素修饰的 [
图4. 雌二醇,雌三醇,己烯雌酚的结构式 [
依布硒啉(Ebselen)作为一种合成的脂溶性有机含硒类化合物,它对神经系统疾病、急性胰腺炎、噪音引起的听力损失和心脏毒性有治疗作用。它还表现出抗动脉粥样硬化、抗血栓形成和细胞保护的特性 [
图5. 依布硒啉,丙烷硒啉的结构式[
目前已知的GDH抑制剂有以下三方面不足:一是结构单一,主要为一些多酚类化合物;二是多酚类化合物化学性质不稳定,易被氧化失活;三是多酚类化合物具有较好的亲水性,因此较难通过生物体内的多重膜系统而被有效吸收。因此,开发结构新颖、作用明显和类药性质良好的GDH抑制剂以用于肿瘤及其并发症的治疗具有十分重要的意义。本课题组计划以依布硒啉和丙烷硒啉为先导化合物,通过计算机辅助药物设计、药物拼合原理、生物电子等排和辅酶类似物杂交等手段,设计和合成一系列靶向NADP+结合口袋的新化合物,以期得到活性和靶向性增强的化合物,进一步通过多重活性评价、深入的作用机制研究和多轮的构效关系研究,并且充分考虑分子的类药性质,期望获得1~2个活性先导化合物或候选化合物,为进一步开发具有完全自主知识产权的结构类型新颖的GDH抑制剂奠定基础。同时为进一步研究GDH抑制剂在肿瘤和HHS综合征等疾病治疗方面的应用前景奠定良好的理论和实验基础。
叶恒宇,侯 卫,阮奔放. 谷氨酸脱氢酶的基本特性及其抑制剂的相关研究进展The Basic Characteristics of Glutamate Dehydrogenase and Its Inhibitors[J]. 药物资讯, 2019, 08(06): 195-201. https://doi.org/10.12677/PI.2019.86026