阿尔茨海默病(AD)是一种多发于老年人的进行性记忆功能障碍,主要的病理特征为脑中β淀粉样蛋白(Aβ)积聚形成的老年斑,以及过度磷酸化的tau构成是神经原纤维缠结。鸢尾素(Irisin)是与运动密切相关的一种肌动蛋白,最近的研究表明,鸢尾素与中枢神经系统密切相关,鸢尾素能减少Aβ生成,促进神经发生,抑制神经炎症和减轻氧化应激,说明鸢尾素可能是治疗AD的新机制。运动能预防和改善AD,但其分子机制尚不明晰,综合近期研究,运动防治AD的分子机制与鸢尾素有关,运动能增加正常大鼠和AD大鼠脑中和血清鸢尾素水平,并改善AD病理表现,因此鸢尾素是介导运动干预AD的新靶点。 Alzheimer’s disease (AD) is a type of progressive memory dysfunction that is common in the elderly. The main pathological features are senile plaques formed by the accumulation of beta amyloid (Aβ) in the brain, and tau, which is over-phosphorylated, is a nerve tangled fibrils. Irisin is an actin that is closely related to exercise. Recent studies have shown that irisin is closely related to the central nervous system. Irisin can reduce Aβ production, promote neurogenesis, inhibit neuroinflammation and reduce oxidative stress. Indicating that irisin may be a new mechanism for treating AD. Exercise can prevent and improve AD, but its molecular mechanism is not clear. Comprehensive recent studies have shown that the molecular mechanism of exercise to prevent AD is related to irisin. Exercise can increase normal and serum irisin levels in the brain of normal rats and AD rats, and improve Pathological manifestations of AD, so irisin is a new target for mediating exercise intervention in AD.
谢桂雄
乐昌市第二中学,广东 乐昌
收稿日期:2020年2月8日;录用日期:2020年2月28日;发布日期:2020年3月6日
阿尔茨海默病(AD)是一种多发于老年人的进行性记忆功能障碍,主要的病理特征为脑中β淀粉样蛋白(Aβ)积聚形成的老年斑,以及过度磷酸化的tau构成是神经原纤维缠结。鸢尾素(Irisin)是与运动密切相关的一种肌动蛋白,最近的研究表明,鸢尾素与中枢神经系统密切相关,鸢尾素能减少Aβ生成,促进神经发生,抑制神经炎症和减轻氧化应激,说明鸢尾素可能是治疗AD的新机制。运动能预防和改善AD,但其分子机制尚不明晰,综合近期研究,运动防治AD的分子机制与鸢尾素有关,运动能增加正常大鼠和AD大鼠脑中和血清鸢尾素水平,并改善AD病理表现,因此鸢尾素是介导运动干预AD的新靶点。
关键词 :阿尔茨海默症,Aβ,运动干预,鸢尾素
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大小约为12 kDa多肽片段的鸢尾素于2012年在小鼠中发现,被称之为一种新型肌肉因子(myokine),鸢尾素由过氧化物酶体增殖物激活受体γ (peroxisome proliferators-activated receptor γ, PPARγ)辅激活因子α (peroxisome proliferator-activated receptorγcoactivator-1, PGC-1α)切割含有29个氨基酸残基的信号肽、112个氨基酸残基的III型纤连蛋白组件和65个氨基酸残基的C-端跨膜结构域构成的III型纤连蛋白组件包含蛋白5 (fibronectin type III domain cotaining protein 5, FNDC5)所形成的活性物质 [
骨骼肌是表达FNDC5最多的组织,其能产生超过70%的总体循环水平的鸢尾素,在心脏,在肾脏、肝脏、肺也有鸢尾素的表达,同时,血浆及脂肪组织中也有鸢尾素的存在 [
鸢尾素通过血流到达脑、肾脏、肝脏等多种器官组织,可作为组织之间“cross-talk”的信使分子。鸢尾素通过上调解偶联蛋白1 (uncoupling protein 1, UCP1)的表达,使合成代谢的白色脂肪组织(WAT)转变为具有分解代谢的棕色脂肪(BAT),还通过磷酸化P38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK),激活细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK),增加脂肪细胞内葡萄糖转运蛋白4 (glucose transport protein4, GLUT-4)、胰岛素受体底物1 (Insulin Receptor Substrate-1, IRS-1)的表达,促进葡萄糖吸收,脂肪燃烧和加快新陈代谢,从而增加能量释放、调节葡萄糖稳态,改善糖耐量异常和胰岛素抵抗。基于鸢尾素的广泛生理作用,其与内分泌代谢疾病、心血管疾病、肿瘤等多种疾病密切相关,有望成为代谢性疾病及其他疾病防治的靶点 [
阿尔茨海默症(Alzheimer disease, AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病,临床上主要的病理特征是β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)在脑部过度沉淀形成淀粉样蛋白斑(plaque)、过度磷酸化的微管结合蛋白tau构成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle, NFT),神经炎症,氧化应激、突触功能障碍、神经发生数量下降等 [
近期研究发现,AD患者和AD转基因小鼠海马和脑脊液中的FNDC5/鸢尾素水平降低,而增加外周系统和大脑鸢尾素水平能改善AD小鼠模型中的突触可塑性和记忆能力 [
鸢尾素的生成与Aβ产生有着密切的联系。研究发现,FNDC5与APPβ淀粉样前体蛋白(amyloid-β protein precursor, APP)之间存在相互作用关系能影响APP的β-裂解,FNDC5的强表达显著降低Aβ的分泌水平 [
进一步发现,鸢尾素是通过降低内质网应激(ER stress)减少Aβ。PER样ER调节激酶(proteinkinaseR-likeERkinase, PERK)——真核生物起始因子(eukaryotic initiation factor 2B, eIF2α)——活化转录因子4 (Activating transcription factor 4, ATF4)信号能增加β-和γ-分泌酶(secretase)的表达,导致Aβ的大量生成,并通过增加转录因子C/EBP的同源蛋白(C/EBP-homologous protein, CHOP)的积累,改变促生存/促凋亡基因(Bal-2/Bax)的比值,导致神经元凋亡。研究发现,鸢尾素能通过上调环磷酸腺苷(Cyclic adenosine monophosphate, cAMP)——蛋白激酶A (protein kinase A, PKA)——环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein, CREB)信号,抑制PERK磷酸化和ATF4的核转录,下调PERK-eIF2α-ATF 4的信号,降低CHOP的积累,减少Aβ的生成,抑制神经元凋亡 [
海马神经发生障碍是AD的发病机制之一,研究发现,与正常相比,海马神经发生比率低于正常值的60%,就会造成严重的认知障碍 [
早期研究发现,敲除神经元前体细胞中的FNDC5会抑制小鼠胚胎干细胞向神经元的分化和星形胶质细胞的成熟,破坏小鼠的学习和记忆能力 [
近期研究表明,鸢尾素是海马神经发生潜在效应者,能调控脑内神经发生、突触可塑性等。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)是脑内重要的神经营养因子之一,研究发现,PGC-1α通过提高转录因子雌激素受体α (Estrogen Related Receptor Alpha, ERRα)的转录活性增加FNCD5的表达,使FNCD5的活性剪切成为鸢尾素,鸢尾素能提高海马BDNF的表达,并增加神经发生标记物Npas4、cFos、Arc、Zif268的表达 [
AD炎症病理假说主要表现为小胶质细胞和星胶质细胞过度活化释放的炎性因子引起神经元损伤 [
研究发现,血浆鸢尾素的升高能增加脑内蛋白激酶B (protein kinase B, Akt)和细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases 1/2, ERK1/2)的磷酸化,抑制脑内小胶质细胞的活化标志物Iba-1 (Ionized calcium binding adaptor molecule-1)的表达,减少肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor, TNF-α)、白介素6 (interleukin 6, IL-6)、白介素1β (IL-1β)的产生,保护神经元免受炎症因子损害 [
NOD样受体NLRP3 (NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3, NLRP3)的激活能促进半胱氨酸蛋白酶-1 (caspase-1)的活化,caspase-1将白介素1β前体(pro-IL-1β)和pro-IL-18切割成活性形式,造成神经元炎症损伤,研究发现,鸢尾素能抑制NLRP3炎症信号的激活,抑制caspase-1的活化和炎症因子的产生 [
这些研究提示鸢尾素抑制NFκ-B、NLRP3和p38信号通路能治疗AD神经炎症。
过度产生的活性氧(reactive oxygen species, ROS)会触发氧化应激(oxidative stress, OS),持续产生的氧化应激会引起神经元细胞损伤,甚至凋亡,继而导致认知功能障碍和老年痴呆 [
研究表明,鸢尾素能减少神经细胞内活性氧和丙二醛(Malondialdehyde, MDA)的产生,并提高超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase, SOD)水平增加细胞抗氧化能力,减轻神经元氧化应激诱导的神经元凋亡 [
鸢尾素是肌肉与大脑交流重要的信使分子,研究发现,在动物模型中,12周的运动训练能阻止幼年和老年大鼠血浆中鸢尾素的下降 [
研究指出2周的跑台训练能增加小鼠血浆中鸢尾素的含量,脑和血浆的鸢尾素含量均有增加,增加的鸢尾素水平能保护神经元免受炎症因子和氧化应激的损害,改善小鼠的认知功能 [
鸢尾素能减少Aβ的产生,促进神经发生,抑制神经炎症和减轻氧化应激,说明鸢尾素是改善和治疗AD病理特征的新机制。近期多数研究表明,运动能增加循环和脑的鸢尾素水平,并改善和缓解AD的病理特征,因此,肌肉因子鸢尾素是介导运动干预AD的新靶点。未来应该进一步寻找鸢尾素的受体靶点,并研究鸢尾素如何进入大脑并同大脑相互作用,以及评估鸢尾素是否在人类身上有着在小鼠身上的同样效应,这将有助于AD的治疗。
谢桂雄. 运动干预AD的靶点——肌肉因子鸢尾素Target of Exercise Intervention in AD—Muscle Factor Irisin[J]. 体育科学进展, 2020, 08(01): 33-38. https://doi.org/10.12677/APS.2020.81007