目的:本文建立高效液相色谱法测定生长抑素特定杂质的方法。方法:采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent ZORBAX SB-C18, 4.6 mm × 250 mm, 3.5 μm);以乙腈为流动相A,以0.05 mol∙L−1六氟磷酸钾,0.02 mol∙L−1磷酸氢二铵水溶液(磷酸调pH3.5)为流动相B,梯度洗脱;流速为每分钟1.0 mL;检测波长为220 nm;柱温为30℃;进样体积15 μL。结果:生长抑素与相邻杂质峰(Di-Gly2-生长抑素、Des-Gly2-生长抑素)的分离良好;生长抑素氧化杂质1、生长抑素氧化杂质2、Di-Gly2-生长抑素和Des-Gly2-生长抑素在浓度范围内呈现良好的线性关系(相关系数 ≥ 0.9996);各杂质回收率均在80%~120%范围内,RSD ≤ 3.22%。结论:本法可用于生长抑素中特定杂质的检测。 Objective: To develop an HPLC method for the determination the known impurities of Somatostatin. Methods: The analysis was conducted on octadecylsilane-bonded silica gel (Agilent ZORBAX SB-C18, 4.6 mm × 250 mm, 3.5 μm); The mobile phase A: Acetonitrile; The mobile phase B: phosphate buffer (0.05 mol∙L−1 potassium hexafluorophosphate and 0.02 mol∙L−1 diammonium hydrogen phosphate, adjust the pH to 3.5 with phosphoric acid) with elution at the flow rate of 1.0 mL∙min−1; The column temperature was 30˚C, the detection wavelength was 220 nm and the injection volume was 15 μL. Results: The known impurities (Di-Gly2-somatostatin and Des-Gly2-somatostatin) were completely separated from somatostatin. The results showed that there was a good linear relationship (correlation coefficient ≥ 0.9996) in the concentration range of somatostatin oxidation impurity 1, somatostatin oxidation impurity 2, Di-Gly2-somatostatin and Des-Gly2-somatostatin in the concentration range (correlation coefficient ≥ 0.9996); the recovery of each impurity was in the range of 80%~120%, RSD ≤ 3.22%. Conclusion: The established method is suitable for the determination of the known impurities of somatostatin.
目的:本文建立高效液相色谱法测定生长抑素特定杂质的方法。方法:采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent ZORBAX SB-C18, 4.6 mm × 250 mm, 3.5 μm);以乙腈为流动相A,以0.05 mol∙L−1六氟磷酸钾,0.02 mol∙L−1磷酸氢二铵水溶液(磷酸调pH3.5)为流动相B,梯度洗脱;流速为每分钟1.0 mL;检测波长为220 nm;柱温为30℃;进样体积15 μL。结果:生长抑素与相邻杂质峰(Di-Gly2-生长抑素、Des-Gly2-生长抑素)的分离良好;生长抑素氧化杂质1、生长抑素氧化杂质2、Di-Gly2-生长抑素和Des-Gly2-生长抑素在浓度范围内呈现良好的线性关系(相关系数 ≥ 0.9996);各杂质回收率均在80%~120%范围内,RSD ≤ 3.22%。结论:本法可用于生长抑素中特定杂质的检测。
生长抑素,高效液相色谱法(HPLC),特定杂质,梯度洗脱
Xinru Yang, Tiejian Li, Chao Liu, Guimin Zhang*
National Engineering and Technology Research Center of Chirality Pharmaceutical, Lunan Pharmaceutical Group Co., Ltd., Linyi Shandong
Received: Dec. 3rd, 2021; accepted: Dec. 30th, 2021; published: Jan. 6th, 2022
Objective: To develop an HPLC method for the determination the known impurities of Somatostatin. Methods: The analysis was conducted on octadecylsilane-bonded silica gel (Agilent ZORBAX SB-C18, 4.6 mm × 250 mm, 3.5 μm); The mobile phase A: Acetonitrile; The mobile phase B: phosphate buffer (0.05 mol∙L−1 potassium hexafluorophosphate and 0.02 mol∙L−1 diammonium hydrogen phosphate, adjust the pH to 3.5 with phosphoric acid) with elution at the flow rate of 1.0 mL∙min−1; The column temperature was 30˚C, the detection wavelength was 220 nm and the injection volume was 15 μL. Results: The known impurities (Di-Gly2-somatostatin and Des-Gly2-so- matostatin) were completely separated from somatostatin. The results showed that there was a good linear relationship (correlation coefficient ≥ 0.9996) in the concentration range of somatostatin oxidation impurity 1, somatostatin oxidation impurity 2, Di-Gly2-somatostatin and Des-Gly2- somatostatin in the concentration range (correlation coefficient ≥ 0.9996); the recovery of each impurity was in the range of 80%~120%, RSD ≤ 3.22%. Conclusion: The established method is suitable for the determination of the known impurities of somatostatin.
Keywords:Somatostatin, HPLC, The Specified Impurities, Gradient Elution
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http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
生长抑素又称生长激素释放抑制激素,是一种人体内自然合成的、由14个氨基酸组成的环状肽类化合物 [
Thermo高效液相色谱仪(Ultimate 3000);Mettler Toledo电子天平(十万分之一,MS205DU)。
生长抑素对照品(批号:140711-202006;质量分数:86.25%;中国食品药品检定研究院);注射用生长抑素(原研对照药,思他宁,Merck Serono SA Succursaled’Aubonne);生长抑素氧化杂质1对照品(批号200301;质量分数97.99%;山东新时代药业有限公司);生长抑素氧化杂质2对照品(批号200301;质量分数82.97%;山东新时代药业有限公司);Di-Gly2-生长抑素对照品(批号200301;质量分数95.53%;山东新时代药业有限公司);Des-Gly2-生长抑素对照品:(批号200401;质量分数92.18%;山东新时代药业有限公司);生长抑素(批号200601;质量分数99.8%;山东新时代药业有限公司);乙腈(色谱纯,Merck);六氟磷酸钾(分析纯,TCI);磷酸氢二铵(分析纯,西陇科学);磷酸(分析纯,国药集团);水(纯化水,自制)。
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent ZORBAX SB-C18,4.6 mm × 250 mm,3.5 μm);以乙腈为流动相A,以0.05 mol∙L−1六氟磷酸钾,0.02 mol∙L−1磷酸氢二铵水溶液(pH3.5)为流动相B;流速为1.0 mL∙min−1;检测波长为220 nm;柱温为30℃;进样体积15 μL;按下表1进行梯度洗脱。
时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
---|---|---|
0 | 35 | 65 |
40 | 50 | 50 |
52 | 50 | 50 |
53 | 35 | 65 |
60 | 35 | 65 |
表1. 梯度洗脱表
分别称取各杂质对照品适量,用水溶解并稀释制成每1 mL分别含生长抑素氧化破坏杂质1、生长抑素氧化破坏杂质2、Des-Gly2-生长抑素各5μg、Di-Gly2-生长抑素2μg的溶液,作为定位溶液。取生长抑素原料药适量,精密称定,加水溶解并稀释制成每1mL中约含1mg的溶液,作为供试品溶液。称取生长抑素原料药及各杂质对照品适量,加水溶解并稀释制成每1mL中含生长抑素1mg,生长抑素氧化破坏杂质1、生长抑素氧化破坏杂质2、Des-Gly2-生长抑素各5μg、Di-Gly2-生长抑素2μg的溶液,作为混合溶液。分别取空白溶剂、各杂质定位溶液、供试品溶液及混合溶液,进样,记录色谱图。空白溶剂对生长抑素4种杂质测定无干扰,专属性良好。见图1。
分别取生长抑素原料药及Di-Gly2-生长抑素对照品和Des-Gly2-生长抑素对照品各适量,加水溶解并稀释制成每1 mL中约含生长抑素1 mg、Di-Gly2-生长抑素2 μg和Des-Gly2-生长抑素5 μg的溶液,作为系统适用性溶液。取系统适用性溶液,连续进样6次,记录色谱图。Di-Gly2-生长抑素、生长抑素、Des-Gly2-生长抑素色谱峰保留时间的RSD分别为0.12%、0.12%、0.11%,Di-Gly2-生长抑素、生长抑素、Des-Gly2-生长抑素色谱峰峰面积的RSD分别为0.39%、0.25%、0.37%,生长抑素与Di-Gly2-生长抑素、Des-Gly2-生长抑素的分离度分别为1.68、2.52,分离度良好,系统适用性符合要求。
图1. HPLC图谱。A. 空白溶液;B. 供试品溶液;C. 混合对照品溶液;1. 氧化杂质1;2. 氧化杂质2;3. Di-Gly2-生长抑素;4. 生长抑素;5. Des-Gly2-生长抑素
1) 外标法
分别称取Des-Gly2-生长抑素10.51 mg、生长抑素氧化破坏杂质1 10.04 mg、生长抑素氧化破坏杂质2 10.15 mg、Di-Gly2-生长抑素10.38 mg,分别置50 mL的量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀,作为对照品储备液;分别量取Des-Gly2-生长抑素、生长抑素氧化破坏杂质1、生长抑素氧化破坏杂质2储备液各0.5 mL,Di-Gly2-生长抑素储备液0.2 mL置10 mL量瓶中,加稀释液溶解并稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液;
取生长抑素(批号504200601) 10 mg,精密称定,置10 mL量瓶中,分别量取Des-Gly2-生长抑素、生长抑素氧化破坏杂质1、生长抑素氧化破坏杂质2储备液各0.5 mL,Di-Gly2-生长抑素储备液0.2 mL,加稀释液稀释至刻度,摇匀,作为加标重复性溶液,平行配制6份,取加标供试品溶液和对照溶液,按照3.1项下色谱条件测定,记录色谱图,以外标法计算氧化破坏杂质1、氧化破坏杂质2、Di-Gly2-生长抑素、Des-Gly2-生长抑素的含量,并计算结果的RSD。结果破坏杂质1、氧化破坏杂质2、Di-Gly2-生长抑素、Des-Gly2-生长抑素的RSD分别为0.89%、1.03%、3.36%、0.52%,表明该方法重复性良好。
不同日期,由另一名分析员,使用另一台HPLC仪器,按照重复性试验项下的制备方法,平行制备加标供试品溶液6份,作为中间精密度溶液,按照3.1项下色谱条件测定,记录色谱图。取中间精密度和重复性项下12份样品中氧化破坏杂质1、氧化破坏杂质2、Di-Gly2-生长抑素、Des-Gly2-生长抑素的计算结果,求此4个杂质12份结果的RSD值,结果显示氧化破坏杂质1、氧化破坏杂质2、Di-Gly2-生长抑素、Des-Gly2-生长抑素的RSD分别为3.69%、2.29%、4.82%、2.48%,表明该方法精密度良好。
2) 自身对照法
分别精密量取2.2.3外标法中重复性溶液和中间精密度溶液中的加标供试品溶液1.0 mL至50 mL量瓶中,加水稀释定容至刻度,平行制备6份重复性−2%自身对照溶液和6份中间精密度−2%自身对照溶液,按“3.1”项下色谱条件进样测定;按“3.1”项下色谱条件进样测定;计算中间精密度与重复性共12针的自身对照法RSD。结果显示氧化破坏杂质1、氧化破坏杂质2、Di-Gly2-生长抑素、Des-Gly2-生长抑素的RSD分别为3.73%、3.64%、4.44%、3.32%,表明该方法精密度良好。外标法及自身对照法结果对比见表2。
外标法(%) | 自身对照法(%) | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
氧化破坏杂质1 | 氧化破坏杂质2 | Di-Gly2-生 长抑素 | Des-Gly2-生长抑素 | 氧化破坏杂质1 | 氧化破坏杂质2 | Di-Gly2-生 长抑素 | Des-Gly2-生 长抑素 | |
重复性溶液-1 | 0.92 | 0.80 | 0.23 | 1.06 | 0.87 | 0.69 | 0.23 | 1.05 |
重复性溶液-2 | 0.93 | 0.80 | 0.24 | 1.07 | 0.90 | 0.70 | 0.24 | 1.08 |
重复性溶液-3 | 0.92 | 0.80 | 0.24 | 1.07 | 0.90 | 0.70 | 0.25 | 1.09 |
重复性溶液-4 | 0.93 | 0.79 | 0.25 | 1.06 | 0.92 | 0.70 | 0.23 | 1.09 |
重复性溶液-5 | 0.91 | 0.79 | 0.25 | 1.06 | 0.90 | 0.69 | 0.23 | 1.08 |
重复性溶液-6 | 0.93 | 0.78 | 0.25 | 1.07 | 0.91 | 0.69 | 0.24 | 1.09 |
中间精密度溶液1 | 0.99 | 0.84 | 0.25 | 1.02 | 0.83 | 0.66 | 0.24 | 1.00 |
中间精密度溶液2 | 0.99 | 0.83 | 0.26 | 1.01 | 0.91 | 0.72 | 0.25 | 1.08 |
中间精密度溶液3 | 0.99 | 0.83 | 0.26 | 1.02 | 0.94 | 0.75 | 0.25 | 1.13 |
中间精密度溶液4 | 0.99 | 0.82 | 0.26 | 1.02 | 0.96 | 0.75 | 0.26 | 1.14 |
中间精密度溶液5 | 0.99 | 0.81 | 0.27 | 1.02 | 0.93 | 0.72 | 0.26 | 1.11 |
中间精密度溶液6 | 0.99 | 0.81 | 0.27 | 1.01 | 0.93 | 0.71 | 0.25 | 1.09 |
平均值 | 0.96 | 0.81 | 0.25 | 1.04 | 0.91 | 0.71 | 0.24 | 1.09 |
SD | 0.04 | 0.02 | 0.01 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.01 | 0.04 |
RSD(%) | 3.69 | 2.29 | 4.82 | 2.48 | 3.73 | 3.64 | 4.44 | 3.32 |
表2. 精密度试验外标法及自身对照法结果对比表
由结果可知,外标法与自身对照法测定结果无显著性差异。
精密称取生长抑素对照品及各杂质对照品适量,采用逐步稀释法,以S/N ≈ 10时的浓度作为定量限浓度;以S/N ≈ 3时的浓度作为检测限浓度。结果见表3。
在预先设定的定量限浓度~杂质限度的200%浓度范围内,分别配制8份不同浓度的线性系列溶液,记录色谱图。以浓度(X, mg·mL−1)为横坐标,峰面积(Y, AU)为纵坐标,绘制标准曲线。各杂质及生长抑素主成分在浓度范围内呈显著的线性关系。结果见表3。
名称 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 定量限(mg·mL−1) | 检测限(mg·mL−1) | |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
生长抑素氧化破坏杂质1 | 浓度(mg·mL−1) | 0.06 | 1.01 | 2.52 | 4.04 | 5.05 | 6.06 | 7.57 | 10.09 | 0.060 | 0.030 |
峰面积 | 0.016 | 0.323 | 0.830 | 1.318 | 1.624 | 1.967 | 2.466 | 3.385 | |||
线性方程 | Y = 0.3326X − 0.0220,r = 0.9996 | ||||||||||
生长抑素氧化破坏杂质2 | 浓度(mg·mL−1) | 0.13 | 0.88 | 2.21 | 3.54 | 4.42 | 5.31 | 6.63 | 8.84 | 0.127 | 0.051 |
峰面积 | 0.032 | 0.279 | 0.708 | 1.125 | 1.382 | 1.680 | 2.100 | 2.731 | |||
线性方程 | Y = 0.3113X + 0.0108,r = 0.9998 | ||||||||||
Di-Gly2-生长抑素 | 浓度(mg·mL−1) | 0.12 | 0.41 | 1.02 | 1.63 | 2.03 | 2.44 | 3.05 | 4.07 | 0.118 | 0.058 |
峰面积 | 0.024 | 0.136 | 0.343 | 0.539 | 0.684 | 0.824 | 1.011 | 1.359 | |||
线性方程 | Y = 0.3360X − 0.0053,r = 0.9998 | ||||||||||
Des-Gly2-生长抑素 | 浓度(mg·mL−1) | 0.15 | 0.98 | 2.45 | 3.92 | 4.90 | 5.88 | 7.35 | 9.80 | 0.141 | 0.050 |
峰面积 | 0.035 | 0.356 | 0.913 | 1.431 | 1.778 | 2.158 | 2.758 | 3.583 | |||
线性方程 | Y = 0.3693X − 0.0090,r = 0.9998 | ||||||||||
生长抑素 | 浓度(mg·mL−1) | 0.11 | 1.00 | 2.51 | 4.02 | 5.02 | 6.02 | 7.53 | 10.04 | 0.113 | - |
峰面积 | 0.035 | 0.406 | 1.036 | 1.647 | 2.038 | 2.474 | 3.093 | 4.060 | |||
线性方程 | Y = 0.4068X + 0.0053,r = 0.9999 |
表3. 线性与范围、回归方程和定量限、检测限结果
取生长抑素原料药,分别加入3个不同浓度的各杂质对照品溶液,每个浓度平行配制3份,依法测定,计算各杂质回收率。回收率具体结果见表4。
杂质 | 水平 | 本底量/mg | 加入量/mg | 测得量/mg | 回收率/% | 平均回收率/% | RSD/% |
---|---|---|---|---|---|---|---|
氧化破坏杂质1 | 80% | 0 | 0.1618 | 0.1494 | 92.34 | 94.29 | 2.65 |
0 | 0.1618 | 0.1505 | 93.02 | ||||
0 | 0.1618 | 0.1498 | 92.58 | ||||
100% | 0 | 0.2023 | 0.1976 | 97.68 | |||
0 | 0.2023 | 0.1974 | 97.58 | ||||
0 | 0.2023 | 0.1974 | 97.58 | ||||
120% | 0 | 0.2427 | 0.2248 | 92.62 | |||
0 | 0.2427 | 0.2242 | 92.38 | ||||
0 | 0.2427 | 0.2254 | 92.87 | ||||
氧化破坏杂质2 | 80% | 0 | 0.1391 | 0.1363 | 97.99 | 96.35 | 1.64 |
0 | 0.1391 | 0.1363 | 97.99 | ||||
0 | 0.1391 | 0.1343 | 96.55 | ||||
100% | 0 | 0.1739 | 0.1702 | 97.87 | |||
0 | 0.1739 | 0.1688 | 97.07 | ||||
0 | 0.1739 | 0.1676 | 96.38 | ||||
120% | 0 | 0.2087 | 0.1982 | 94.97 | |||
0 | 0.2087 | 0.1970 | 94.39 | ||||
0 | 0.2087 | 0.1960 | 93.91 | ||||
Di-Gly2-生长抑素 | 80% | 0.008804 | 0.03075 | 0.04176 | 107.17 | 112.75 | 3.22 |
0.008792 | 0.03075 | 0.04248 | 109.55 | ||||
0.008784 | 0.03075 | 0.04288 | 110.88 | ||||
100% | 0.008788 | 0.03844 | 0.05146 | 111.01 | |||
0.008818 | 0.03844 | 0.05196 | 112.23 | ||||
0.008835 | 0.03844 | 0.05281 | 114.40 | ||||
120% | 0.008839 | 0.04613 | 0.06140 | 113.94 | |||
0.008830 | 0.04613 | 0.06274 | 116.87 | ||||
0.008864 | 0.04613 | 0.06364 | 118.74 | ||||
Des-Gly2-生长抑素 | 80% | 0.02010 | 0.1569 | 0.1733 | 97.64 | 99.16 | 1.23 |
0.02007 | 0.1569 | 0.1738 | 97.98 | ||||
0.02005 | 0.1569 | 0.1735 | 97.80 | ||||
100% | 0.02006 | 0.1962 | 0.2176 | 100.68 | |||
0.02012 | 0.1962 | 0.2174 | 100.55 | ||||
0.02016 | 0.1962 | 0.2175 | 100.58 | ||||
Des-Gly2-生长抑素 | 120% | 0.02017 | 0.2354 | 0.2530 | 98.91 | ||
0.02015 | 0.2354 | 0.2534 | 99.09 | ||||
0.02023 | 0.2354 | 0.2537 | 99.18 |
表4. 回收率试验结果(n = 9)
由结果可知,本法准确度较高。
取对照溶液、供试品溶液,通过改变流速(0.95 mL/min, 1.05 mL/min)、流动相A的pH (pH = 2.2, pH = 2.4)、改变柱温(28℃, 32℃)、更换不同批号的色谱柱,依法检测,考察方法的耐用性,结果见表5。
色谱条件 | 生长抑素氧化破坏杂质1/% | 生长抑素氧化破坏杂质2/% | Di-Gly2-生长抑素/% | Des-Gly2-生长抑素/% |
---|---|---|---|---|
标准条件 | 未检出 | 未检出 | 0.0520 | 0.0687 |
流速L | 未检出 | 未检出 | 0.0500 | 0.0690 |
流速H | 未检出 | 未检出 | 0.0509 | 0.0712 |
流动相低pH | 未检出 | 未检出 | 0.0419 | 0.0647 |
流动相高pH | 未检出 | 未检出 | 0.0506 | 0.0700 |
柱温L | 未检出 | 未检出 | 0.0435 | 0.0681 |
柱温H | 未检出 | 未检出 | 0.0475 | 0.0701 |
更换色谱柱 | 未检出 | 未检出 | 0.0462 | 0.0625 |
平均值 | 未检出 | 未检出 | 0.0478 | 0.0680 |
SD | - | - | 0.0037 | 0.0029 |
RSD/% | - | - | 7.75 | 4.30 |
表5. 耐用性试验结果
由结果可知,当改变柱温、色谱柱、流动相pH、流速,测得的各杂质的含量的RSD均符合要求,本法耐用性较好。
取生长抑素自制三批样品(批号504200501、504200601、504200602)及注射用生长抑素(原研对照药,思他宁,Merck Serono SA Succursaled’ Aubonne)三批,依法检测。按照自身对照法计算,结果显示,三批样品检测结果质量优于原研制剂。具体结果见表6。
样品编号 | 氧化破坏杂质1/% | 氧化破坏杂质2/% | Di-Gly2-生长抑素/% | Des-Gly2-生长抑素/% |
---|---|---|---|---|
504200501 | 未检出 | 未检出 | 0.17 | 0.085 |
504200601 | 未检出 | 未检出 | 0.042 | 0.073 |
504200602 | 未检出 | 未检出 | 0.063 | 0.069 |
---|---|---|---|---|
AU027172 | 未检出 | 未检出 | 0.33 | 0.14 |
AU027173 | 未检出 | 0.017 | 0.32 | 0.21 |
AU027273 | 未检出 | 0.022 | 0.34 | 0.15 |
表6. 样品检测结果
本方法以中国药典2020版生长抑素有关物质测定方法中的色谱条件为基础,流动相A从磷酸溶液(取磷酸11 mL,加水800 mL,用三乙胺调节pH值至2.3,用水稀释至1000 mL)-乙腈体系调整为0.05 mol·L−1六氟磷酸钾(pH2.3)的流动相体系。该色谱条件下,Des-Gly2-生长抑素与生长抑素峰可完全分离,但Di-Gly2-生长抑素与生长抑素峰分离较差。继续将流动相A从0.05 mol·L−1六氟磷酸钾(pH2.3)调整为0.05 mol·L−1六氟磷酸钾 + 0.02 mol·L−1磷酸氢二铵(pH3.5),该色谱条件下,Di-Gly2-生长抑素和Des-Gly2-生长抑素均能与生长抑素峰有良好的分离。
本实验中主要采用了外标法对生长抑素4种特定杂质进行了方法学验证,在精密度试验中外标法和自身对照法进行了对比,从结果可以看出,外标法和自身对照法均可以较准确地测定生长抑素中各杂质的含量,外标法和自身对照法测定结果无明显差异。因外标法需用到杂质对照品,杂质对照品难获得,而自身对照法采用将供试品溶液稀释成与杂质相当的溶液,作为对照溶液,测得的供试品溶液色谱图中各杂质的峰面积与对照溶液主成分的峰面积的比值,即为杂质的含量,不需杂质对照品,操作简单,因此,可用自身对照法对生长抑素中4种特定杂质进行检测。
本研究建立了自身对照法检测生长抑素中的4种特定杂质的方法。本方法简单,灵敏,专属,准确,适用于生长抑素有关物质的放行检测和稳定性考察。同时为多肽药物杂质谱研究提供了依据。
山东省重大科技创新工程项目(2019JZZY010516),多肽药物的高效绿色合成技术的研发及规模化应用。
杨欣茹,李铁健,刘 超,张贵民. 高效液相色谱法测定生长抑素中4种特定杂质Determination of the Four Specified Impurities of Somatostatin by HPLC[J]. 药物资讯, 2022, 11(01): 14-23. https://doi.org/10.12677/PI.2022.111003