吡唑是一类具有多种生理学活性的含氮五元杂环。在过去的十年里,越来越多的研究表明吡唑环类化合物可通过影响细胞分裂过程中关键酶,以及对特定肿瘤细胞系的抗增殖效应从而达到优秀的抗肿瘤效果。为进一步研究吡唑衍生物的抗肿瘤性质及其构效关系,以便充分开发这些化合物的抗肿瘤潜力,我们总结了合成吡唑及其衍生物的策略,并证明了这类化合物可以靶向发现新的抗肿瘤药物。 Pyrazoles are a class of nitrogen-containing five-membered heterocycles with various physiological activities. In the past decade, more and more studies have shown that pyrazole compounds can achieve excellent antitumor effects by affecting key enzymes in the process of cell division and an-tiproliferative effects on specific tumor cell lines. To further study the antitumor properties of py-razole derivatives and their structure-activity relationships in order to fully exploit the antitumor potential of these compounds, we summarize strategies for the synthesis of pyrazoles and their de-rivatives, and demonstrate that such compounds can be targeted for discovery of new antitumor drugs.
吡唑是一类具有多种生理学活性的含氮五元杂环。在过去的十年里,越来越多的研究表明吡唑环类化合物可通过影响细胞分裂过程中关键酶,以及对特定肿瘤细胞系的抗增殖效应从而达到优秀的抗肿瘤效果。为进一步研究吡唑衍生物的抗肿瘤性质及其构效关系,以便充分开发这些化合物的抗肿瘤潜力,我们总结了合成吡唑及其衍生物的策略,并证明了这类化合物可以靶向发现新的抗肿瘤药物。
吡唑,吡唑衍生物,抗肿瘤活性
Yulin Wang, Qingfa Zhou*
College of Science, China Pharmaceutical University, Nanjing Jiangsu
Received: Mar. 15th, 2022; accepted: Mar. 31st, 2022; published: Apr. 12th, 2022
Pyrazoles are a class of nitrogen-containing five-membered heterocycles with various physiological activities. In the past decade, more and more studies have shown that pyrazole compounds can achieve excellent antitumor effects by affecting key enzymes in the process of cell division and antiproliferative effects on specific tumor cell lines. To further study the antitumor properties of pyrazole derivatives and their structure-activity relationships in order to fully exploit the antitumor potential of these compounds, we summarize strategies for the synthesis of pyrazoles and their derivatives, and demonstrate that such compounds can be targeted for discovery of new antitumor drugs.
Keywords:Pyrazoles, Pyrazole Derivatives, Antitumor Activity
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吡唑及其衍生物被认为是一种重要的药理活性支架,具有几乎所有类型的药理活性 [
图1. 一些包含吡唑骨架的代表性药物
吡唑是一类π电子过剩的芳香杂环,其环上的1、2、3、4四个位置可以被不同取代基部分或全部取代,形成一系列具有不同药理学活性的化合物。自从Knorr [
肼及其衍生物和α,β-不饱和羰基化合物的环合是制备多取代吡唑环的一种简便、快捷的方法。其中常用的α,β-不饱和羰基化合物有1,3-二羰基类、炔酮类、乙烯基甲酮类和携带易离去基团的乙炔基甲酮类等(图2)。
图2. 用于合成吡唑的α,β-不饱和羰基化合物
1,3-二羰基化合物与肼衍生物的环缩合是获得多取代吡唑的简单且快速的方法。1883年,Knorr等人 [
图3. 由1,3-二羰基类化合物制备吡唑
炔酮类化合物和肼衍生物通过环缩合生成吡唑环的反应已有100年的历史。和1,3-二羰基化合物与肼衍生物的反应类似,该反应同样会形成两种区域异构体的混合物。Bishop等人 [
图4. 由炔酮类化合物制备吡唑
α,β-乙烯基酮和芳基肼衍生物通过环合反应先生成吡唑啉,随后经过氧化形成吡唑环。Rao等人 [
图5. 由乙烯基甲酮类化合物制备吡唑
具有离去基团的α,β-乙烯基酮与肼衍生物反应形成吡唑啉,在去除离去基后,可得到所需的吡唑类化合物。Katritzky等 [
图6. 由携带易离去基团的乙炔基甲酮类化合物制备吡唑
合成吡唑环的另一种方法涉及烯烃或炔烃和1,3-偶极子的[3+2]环合。其中常用的1,3-偶极子包括重氮化合物、悉尼酮和腈亚胺。
2009年,何等人 [
图7. 由重氮化合物的1,3-偶极子环合反应制备吡唑
2010年,Delaunay课题组 [
图8. 由悉尼酮的1,3-偶极子环合反应制备吡唑
腈亚胺是另一种常用于合成吡唑类化合物的1,3-偶极子。2006年,Oh等人 [
图9. 由腈亚胺的1,3-偶极子环合反应制备吡唑
一些其他杂环系统,如吡喃酮、呋喃酮、吡啶酮、咪唑酮、恶唑、四唑、三嗪、1,5-苯二氮卓类化合物,可通过反应生成相应的吡唑环类化合物(图10)。
图10. 一些用于合成吡唑的杂环化合物
其中,吡喃酮是制备吡唑类药物中应用最广泛的杂环之一。在2004年,Yadav等人 [
2005年,Ilham等人 [
图11. 一些由杂环化合物制备吡唑的例子
吡唑环化合物作为一种重要的含氮杂环化合物,因具有广谱的药学活性和独特的高效低毒的生物活性,使其成为抗肿瘤领域的研究热点。
BRAF是一种人类基因,属于RAS/RAF/MEK/ERK/MAP激酶通路,它介导细胞对生长信号的反应。它在一些人类癌症中会发生突变,其中缬氨酸取代600位谷氨酸(V600E;正式确定为V599E)已被确定为人类癌症中最常见的突变。因此,通过抑制BRAFV600E来靶向蛋白激酶途径在癌症治疗中是很重要的,特别是黑色素瘤。基于此,Liu等人 [
图12. 化合物50及其代表化合物
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是一个丝氨酸–苏氨酸蛋白激酶家族,它不仅控制着细胞周期事件的起始、进展和完成,还参与调节神经细胞的转录、mRNA的加工和分化。细胞周期控制缺失是导致细胞异常增殖是癌症的关键特征之一,因而抑制CDKs有望成为控制肿瘤生长的最有效策略。Sun等人 [
图13. 化合物51及其代表化合物
丙酮酸激酶(PK)是糖酵解的关键介质,是催化糖酵解最后一步的限速酶。肿瘤细胞在快速增长过程中通过过量表达低活性形式的丙酮酸激酶M2 (PKM2),将葡萄糖氧化代谢转换为有氧糖酵解,为其生长提供足够的物质积累和能量。研究表明PKM2的激活剂能将有氧糖酵解转化为氧化代谢并防止癌症生长。Xu等人 [
极光激酶是一个高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,在调节有丝分裂和细胞分裂完成的许多关键过程中发挥着关键作用。其中极光激酶A参与了中心体的成熟和分离、双极纺锤体的组装和有丝分裂的进入,其过量表达可导致遗传不稳定和肿瘤发生。因此,靶向抑制极光激酶A已成为癌症治疗中一种有吸引力的治疗策略。在2012年,Li等人 [
图14. 化合物52及其代表化合物
图15. 化合物53及其代表化合物
吡唑类化合物还可通过其优异的抗细胞增殖作用来发挥抗癌作用。细胞增殖是导致细胞数量增加的过程,是个体整体生长的重要过程之一。细胞的异常生长和过度增殖可导致肿瘤的发生。Huang等人 [
图16. 化合物54及其代表化合物
杂环化合物因其显著的化学多样性,已经成为当今新药发展的主流。而在所有杂环化合物中,含氮杂环是最重要的组成部分。吡唑类化合物作为含氮杂环的一种,因具有广阔的药物活性受到了药学研究者的广泛关注。随着相关研究的不断深入,越来越多的证据证实吡唑环类衍生物为药物发现开拓了一个十分具有发展前景的领域。在这里,我们总结了一些常用的合成吡唑环类化合物的方法。这些条件温和、操作简单、产率良好,为获得高度功能化的吡唑衍生物库奠定基础。与此同时,由于多取代吡唑环类化合物合成策略的发展和吡唑类衍生物自身所具有的高效低毒生物活性,近年来,以吡唑环类化合物为母核,设计并合成抗肿瘤先导药物渐渐成为抗肿瘤领域的研究热点。许多研究者从靶点出发,对吡唑衍生物进行活性基团拼接,通过改善不同立体结构的取代基,对结构进行化学修饰,随后进行生物活性分析,获得了很多高活性、高选择性的吡唑类化合物。这些所报道的化合物的SARs揭示了进一步了解取代基的模式,包括供电子、吸电子和一些杂环部分,在调节基本骨架的生物潜力方面起着关键作用。
王玉琳,周庆发. 吡唑类化合物的合成及抗肿瘤活性分析Synthesis and Antitumor Activity Analysis of Pyrazole Compounds[J]. 药物化学, 2022, 10(02): 122-132. https://doi.org/10.12677/HJMCe.2022.102012