目的:探究恶性高血压患者的最佳治疗方法,以最大限度改善肾脏预后。方法:利用医渡云大数据系统回顾性分析2010年6月至2020年6月在青岛大学附属医院诊断为恶性高血压的患者,将其分为使用肾素血管紧张素系统抑制剂(Renin-Angiotensin System Inhibitor, RASI)治疗组及非RASI治疗组,最长追溯4年,分析两组患者的治疗反应,评价患者肾脏预后。结果:使用RASI治疗恶性高血压患者,在连续治疗6个月后,血清肌酐水平明显低于治疗前,随着治疗时间延长,预后进一步改善;对于血清肌酐在短时间内急剧升高需要启动急症透析的患者,腹膜透析在改善预后方面好于血液透析,但由于病例数较少,治疗效果通过校正卡方检验无显著性差异(P = 0.133)。生存分析进一步证实使用RASI并同时血压控制达标更加有利于肾脏预后。结论:RASI为治疗恶性高血压患者的首选药物,治疗时间越长,疗效越好。对肾功能急剧恶化需要启动透析治疗的患者,腹膜透析联合RASI治疗,脱离透析的可能性较血液透析更大。 Objective: To investigate the optimal treatment for patients with malignant hypertension in order to maximize renal prognosis. Methods: To retrospectively analyze patients diagnosed with malignant hypertension at the Affiliated Hospital of Qingdao University from June 2010 to June 2020 using the MeduCloud big data system, and divide them into the group treated with rennin-angiotensin system inhibitor (RASI) and the non-RASI treatment group with a maximum retrospective period of 4 years. The response to treatment in both groups was analyzed and the patients’ renal prognosis was evaluated. Results: In patients with malignant hypertension treated with RASI, serum creatinine levels were significantly lower than before treatment after 6 months of continuous treatment, and the prognosis further improved with longer treatment time; for patients whose serum creatinine increased sharply in a short period of time and required initiation of acute dialysis, peritoneal dialysis was better than hemodialysis in improving prognosis, but the treatment effect was not significant by corrected chi-square test due to the small number of cases (P = 0.133). Survival analysis further confirmed that the use of RASI with concomitant blood pressure control was more beneficial for renal prognosis. Conclusion: RASI is the drug of choice for the treatment of patients with malignant hypertension, and the longer the duration of treatment, the better the outcome. In patients with rapidly deteriorating renal function requiring initiation of dialysis treatment, peritoneal dialysis combined with RASI treatment is more likely to result in a greater likelihood of discharge from dialysis than hemodialysis.
目的:探究恶性高血压患者的最佳治疗方法,以最大限度改善肾脏预后。方法:利用医渡云大数据系统回顾性分析2010年6月至2020年6月在青岛大学附属医院诊断为恶性高血压的患者,将其分为使用肾素血管紧张素系统抑制剂(Renin-Angiotensin System Inhibitor, RASI)治疗组及非RASI治疗组,最长追溯4年,分析两组患者的治疗反应,评价患者肾脏预后。结果:使用RASI治疗恶性高血压患者,在连续治疗6个月后,血清肌酐水平明显低于治疗前,随着治疗时间延长,预后进一步改善;对于血清肌酐在短时间内急剧升高需要启动急症透析的患者,腹膜透析在改善预后方面好于血液透析,但由于病例数较少,治疗效果通过校正卡方检验无显著性差异(P = 0.133)。生存分析进一步证实使用RASI并同时血压控制达标更加有利于肾脏预后。结论:RASI为治疗恶性高血压患者的首选药物,治疗时间越长,疗效越好。对肾功能急剧恶化需要启动透析治疗的患者,腹膜透析联合RASI治疗,脱离透析的可能性较血液透析更大。
恶性高血压,肾素血管紧张素系统抑制剂,血压达标,腹膜透析
Jiaqian Zhang, Chunmei Li, Yuan Li, Jing Li, Fen Tian, Lili Chen, Pengli Gao, Yipeng Chen, Guangqun Xing*
Department of Nephrology, The Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao Shandong
Received: Mar. 24th, 2022; accepted: Apr. 18th, 2022; published: Apr. 27th, 2022
Objective: To investigate the optimal treatment for patients with malignant hypertension in order to maximize renal prognosis. Methods: To retrospectively analyze patients diagnosed with malignant hypertension at the Affiliated Hospital of Qingdao University from June 2010 to June 2020 using the MeduCloud big data system, and divide them into the group treated with rennin-angiotensin system inhibitor (RASI) and the non-RASI treatment group with a maximum retrospective period of 4 years. The response to treatment in both groups was analyzed and the patients’ renal prognosis was evaluated. Results: In patients with malignant hypertension treated with RASI, serum creatinine levels were significantly lower than before treatment after 6 months of continuous treatment, and the prognosis further improved with longer treatment time; for patients whose serum creatinine increased sharply in a short period of time and required initiation of acute dialysis, peritoneal dialysis was better than hemodialysis in improving prognosis, but the treatment effect was not significant by corrected chi-square test due to the small number of cases (P = 0.133). Survival analysis further confirmed that the use of RASI with concomitant blood pressure control was more beneficial for renal prognosis. Conclusion: RASI is the drug of choice for the treatment of patients with malignant hypertension, and the longer the duration of treatment, the better the outcome. In patients with rapidly deteriorating renal function requiring initiation of dialysis treatment, peritoneal dialysis combined with RASI treatment is more likely to result in a greater likelihood of discharge from dialysis than hemodialysis.
Keywords:Malignant Hypertension, Renin-Angiotensin System Inhibitor, Reach the Target of Blood Pressure, Peritoneal Dialysis
Copyright © 2022 by author(s) and Hans Publishers Inc.
This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).
http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
恶性高血压是由原发性高血压和继发性高血压引起的一组临床综合征。又称加速型恶性高血压或恶性期高血压。它是最严重的动脉性高血压,通常涉及心脏、大脑、肾脏和其他实质器官,是至少有三种不同的靶器官同时受损(肾脏、心脏、大脑、微血管)的疾病 [
1) 研究对象选自2010年6月至2020年6月间在青岛大学附属医院肾内科接受治疗的307例恶性高血压患者,恶性高血压诊断标准 [
2) 研究方法与临床资料:收集患者基本资料包括年龄、性别、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心脏射血分数(LVEF%)等情况。收集实验室数据包括肾小球滤过率(eGFR)、肌酐、尿素氮、24小时尿蛋白、肾素、血管紧张素I、血管紧张素II、醛固酮、钾离子、脑钠肽(BNP),蛋白尿通过24小时尿液收集来评估,肾素–血管紧张素系统使用酶联免疫法测定。估计的eGFR是根据慢性肾病流行病学合作(CKD-EPI)方程计算。研究终点为长期维持性透析治疗或eGFR < 15 ml/(min∙1.73 m2)或死亡。血压达标是依据2012年、2021年KDIGO指南及2018年欧洲高血压指南,推荐血压控制目标为≤130/80 mmHg,达到血压控制目标视为血压达标。
3) 统计学分析统计分析采用SPSS21.0和Graphpad Prism 8.0软件。对计量资料分布情况进行正态性分析,计量资料符合正态分布的用均数±标准差( x ¯ ± s )表示,计量资料符合正态分布及方差齐性的两组间比较,采用独立样本t检验;若符合正态分布但方差不齐,组间比较采用U检验,非正态分布的计量资料用M(Q25, Q75)描述,组间比较采用Kruskal Wallis秩和检验;计数资料采用例(%)表示,组间比较采用c2检验;Fisher的精确检验比较两组透析患者间的疗效;采用Kaplan-Meier生存曲线、Log-rank检验比较两组患者之间肾脏生存率的差异。P < 0.05视为差异有统计学意义。
182例急性起病的患者中,单纯药物治疗组172例:RASI组137例,其中58人使用了血管紧张素受体阻滞剂(ARB),79人使用了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。单纯药物治疗组未使用RASI组(N-RASI) 35例,患者入院时肌酐高于265 μmol/L,使用钙离子阻滞剂(CCB)、肾上腺素能受体阻滞剂等其他类型降压药物或者联合使用。10例患者符合急症透析的指征,初始eGFR < 15 ml/(min∙1.73 m2),但其肾脏大小起病就诊时正常,透析治疗的同时选择使用RASI联合。其中腹膜透析组(PD) 6例,血液透析组(HD) 4例。下表为初诊急性起病的182例患者入院时基础资料(表1)。
患者特征 | 单纯药物治疗 | Z/c2 | P1 | 透析 + RASI治疗 | Z/c2 | P2 | ||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
使用RASI n = 137 | 未用RASI n = 35 | 腹膜透析 n = 6 | 血液透析 n = 4 | |||||
年龄(年),n (%) | 5.389 | 0.123 | 4.551 | 0.143 | ||||
<30 | 12 (8.8) | 3 (9.4) | 4 (66.7) | 0 | ||||
30~50 | 104 (76.0) | 22 (62.5) | 1 (16.7) | 3 (75.0) | ||||
51~70 | 17 (12.4) | 10 (28.1) | 0 | 0 | ||||
≥71 | 4 (3.0) | 0 | 1 (16.7) | 1 (25.0) | ||||
性别n (%) | 0.119 | 0.835 | - | 0.500 | ||||
男,n (%) | 98 (71.5) | 24 (68.6) | 5 (83.3) | 2 (50.0) | ||||
眼底病变 | 7.279 | 0.087 | 1.425 | 0.743 | ||||
视网膜出血渗出 | 64 (46.7) | 11 (31.4) | 3 (50) | 1 (25) | ||||
棉絮斑 | 23 (16.8) | 4 (11.4) | 0 | 0 | ||||
视乳头水肿 | 13 (9.5) | 2 (1.5) | 1 (16.7) | 2 (50) | ||||
无眼底表现 | 37 (0.3) | 18 (0.5) | 2 (0.3) | 1 (25) | ||||
LVEF (%), n (%) | 2.166 | 0.553 | - | 0.400 | ||||
<40 | 7 (5.1) | 0 | 0 | 0 | ||||
40~49 | 19 (13.9) | 3 (8.6) | 0 | 1 (25.0) | ||||
≥50 | 99 (72.3) | 29 (82.9) | 6 (100) | 3 (75.0) | ||||
缺失 | 12 (8.8) | 3 (8.6) | 0 | 0 | ||||
继发性TMA | 5 (3.6) | 0 | - | - | 1 (16.7) | 1 (25.0) | - | - |
SBP (mmHg) | 222 ± 23.72 | 210 ± 26.48 | −2.77 | 0.006 | 220 ± 18.97 | 209 ± 19.21 | −1.20 | 0.230 |
DBP (mmHg) | 140 ± 20.93 | 133 ± 18.71 | −1.81 | 0.071 | 157 ± 20.46 | 130 ± 34.07 | −1.18 | 0.237 |
eGFR (ml/min/1.73 m2) | 33.79 ± 25.30 | 25.20 ± 22.99 | −2.25 | 0.025 | 4.95 ± 1.37 | 9.41 ± 4.00 | −1.92 | 0.055 |
肌酐(μmol/L) | 280.54 ± 169.65 | 342.85 ± 162.27 | −2.21 | 0.027 | 1133.43 ± 311.68 | 654.30 ± 380.25 | −1.49 | 0.136 |
尿素(mmol/L) | 13.55 ± 6.91 | 16.38 ± 7.62 | −2.15 | 0.031 | 36.69 ± 8.86 | 24.46 ± 6.73 | −1.92 | 0.055 |
24小时尿蛋白(g/24h) | 2.34 ± 2.58 | 3.39 ± 2.79 | −2.13 | 0.033 | 0.96 ± 0.46 | 0.77 ± 0.18 | −0.46 | 0.643 |
表1. 恶性高血压入院患者的临床资料
在恶性高血压患者中,单纯药物使用RASI治疗组(N = 137)、单纯药物治疗未使用RASI组(N = 35)、急性起病采取血液透析和腹膜透析组(N = 10)三组患者RAAS系统皆有明显的激活。之间无显著差异。详见下表2:
指标 | RASI组 | N-RASI组 | 急性透析组 | H值 | P值 |
---|---|---|---|---|---|
肾素(ng/mL/h) | 5.61 (2.38, 14.11)# | 2.57 (0.31, 8.85) | 9.65 (2.37, 13.2) | 6.734 | 0.0345 |
AngI (ng/mL) | 10.53 (5.04, 24.75) | 6.31 (2.24, 21.51) | 28.13 (5.32, 34.77) | 3.698 | 0.1574 |
AngII (pg/mL) | 73.60 (57.13, 90.54) | 85.29 (62.34, 112.80) | 89.95 (67.63, 130.50) | 4.501 | 0.1053 |
醛固酮(pg/mL) | 277.4 (191.50, 463.70) | 235 (177.60, 353.00) | 270.3 (198.1, 613.7) | 1.054 | 0.5904 |
表2. 三组患者RAAS激活情况
注:RASI组与N-RASI组比较,#P < 0.05。
对于仅用药物治疗的患者,因为起点的血清肌酐与eGFR有差异,故以eGFR的变化值ΔeGFR作为指标评估在随访期内使用RASI组与未使用RASI组肾功能的变化。可见治疗达到6个月时eGFR达到比较明显的改善(∆eGFR 9.65 ± 10.79 mml/(min∙1.73 m2)),而N-RASI组在6个月时的eGFR却减少了−2.62 ± 5.11 ml/(min∙1.73 m2)。3年后RASI组呈现出更加明显的肾功能改善∆eGFR为18.26 ± 16.84 ml/(min∙1.73 m2),4年后为25.66 ± 12.30 ml/(min∙1.73 m2)。详见图1:
图1. (a) 自初治开始使用RASI (ACEI/ARB)的患者在不同治疗时间点eGFR水平变化(∆eGFR)。(b) 未使用RASI的患者在不同治疗时间点eGFR水平变化(∆eGFR)
急性起病MHT患者肾脏大小正常(肾脏长轴左侧为10.9625 ± 1.03 cm,右侧为10.9375 ± 1.34 cm)。接受腹膜透析和血液透析治疗后肾功能恢复情况,详见图2。共有10例患者接受透析。6例腹膜透析,4例血液透析。通过分析发现,6例接受腹膜透析的患者,治疗前后血清肌酐改善明显,由1018.62 ± 429.47 μmol/L降为193.82 ± 81.92 μmol/L,两年内全部拔管脱离了腹膜透析。4例血液透析患者仅有2人脱离透析,1例进入长期维持性血液透析,1例透析1年后死亡。采用Fisher的精确检验评价两组疗效,P = 0.133,腹膜透析脱离透析的几率为100%,血液透析脱离透析的几率为50%。
图2. 10例透析患者的透析时间线:从开始到结束。(PD) 腹膜透析患者6个月后的疗效观察。(HD) 血液透析患者6个月后的疗效观察
在使用RASI患者中,对血压控制达标与否进行Kaplan-Meier生存分析,共有105患者进入分析。其中65例患者血压达标,1例进入肾脏替代治疗,1例死亡,全因死亡率为1.5%。40例未达标患者,其中7例进入终末期肾脏替代治疗,19例达到ERSD,3例死亡,全因死亡率为7.5%。其两者之间的肾脏生存率存在统计学差异,P < 0.0001 (图3)。
图3. RASI使用基础上血压达标患者与未达标患者的肾生存分析
肾素、血管紧张素II (AngII) [
本研究中,RAAS阻滞剂,包括ACEI和ARB是主要的治疗药物 [
RASI联合腹膜透析在需要透析治疗的急性起病恶性高血压患者中体现出优势,见图2。腹膜透析因机体可以通过腹腔淋巴管吸收液体,不仅有着对血流动力学影响较小的优势,还可以改善肾脏灌注,因此对肾功能起到了较好的保护作用,并通过腹膜透析排除过量的钠、水、代谢废物,降低血压。与RASI一起,使患者血压稳步得到控制。在我们的研究中6例患者最后全都顺利地脱离了腹膜透析,与血液透析相比具有优势。
我们选择短效ACEI (卡托普利)作为最重要的基础治疗方案,依据血压情况调整剂量及用法。从小剂量6.25 mgtid开始逐渐滴定增加,最大剂量用至50 mgtid,在RAAS明显激活的状态下表现出良好的治疗反应。RAAS的激活是RAAS阻断剂启动的重要标准。本研究观察到,治疗时间越长,疗效越显著。治疗达到6个月时eGFR达到比较明显的改善,3年后RASI组呈现出更加明显的肾功能改善,持久应用,获益最大。血清肌酐值在短时间内急剧升高的患者,出现透析指征,需要透析支持。我们研究发现,腹膜透析可以很好地保护肾功能,配合RASI持续治疗之后全部最终脱离透析。从恶性高血压患者肾脏受损的病理生理本质上看,腹膜透析既可以清除毒素,又不会引起肾脏灌注的剧烈波动,在以缺血致病的恶性高血压患者中肾功能恢复会比血液透析更有优势。我们在使用RASI的基础上对血压控制达标与否进行肾脏生存分析,血压控制达标的患者的预后明显优于未达标者(P < 0.0001)。
综上所述,RASI是治疗恶性高血压患者的首选用药。治疗时间越长,疗效越好,肾功能改善的程度越大。血清肌酐在短时间内急剧升高的恶性高血压患者,若符合急症启动透析的要求,建议首选腹膜透析联合RASI治疗,可保证病人的肾脏灌注及血流动力学的稳定,有助于肾功能恢复。
国家自然科学基金(81770699);青岛市科技局成果转化计划科技惠民专项(15-9-2-90-nsh);青岛市卫生健康委员会优秀学科带头人培养计划。
张嘉倩,李春梅,李 远,李 靖,田 芬,陈丽丽,高鹏丽,陈怿鹏,邢广群. 不同治疗选择对恶性高血压患者预后的影响Effect of Different Treatment Strategies on the Prognosis of Malignant Hypertension Patients[J]. 临床医学进展, 2022, 12(04): 3367-3375. https://doi.org/10.12677/ACM.2022.124487