胃癌相关抑癌基因在肝转移的发生发展过程中起到重要作用,本文简介了主要的相关抑癌基因及研究现状,对胃癌肝转移的研究和治疗具有重要意义。 Gastric cancer related tumor suppressor genes play an important role in the development of liver metastasis. This article introduces the main related tumor suppressor genes and the current re-search situation.
胃癌相关抑癌基因在肝转移的发生发展过程中起到重要作用,本文简介了主要的相关抑癌基因及研究现状,对胃癌肝转移的研究和治疗具有重要意义。
胃癌,肝转移,抑癌基因,分子机制
Maolin Hou1, Qiujie Zhang2*
1Department of Clinical Medicine, Jining Medical College, Jining Shandong
2The First People’s Hospital of Jining, Jining Shandong
Received: Jul. 3rd, 2022; accepted: Aug. 1st, 2022; published: Aug. 8th, 2022
Gastric cancer related tumor suppressor genes play an important role in the development of liver metastasis. This article introduces the main related tumor suppressor genes and the current research situation.
Keywords:Cancer of the Stomach, Hepatic Metastasis, Cancer Suppressor Genes, Molecular Mechanisms
Copyright © 2022 by author(s) and Hans Publishers Inc.
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胃癌严重威胁着人类的健康,为全球五大癌症之一,根据世界卫生组织(world health organization, WHO)的统计报告,2020年全球胃癌新发病约109万例,中国是世界上胃癌发病率最高的国家,我国胃癌患者约占全球的45% [
P53基因于1979年首次被发现,参与多种细胞事件的控制,如细胞周期调节、细胞衰老、细胞凋亡、血管生成等等。野生型P53是位于细胞核内的一种磷酸化蛋白,正常细胞内表达水平较低,受到破坏会转化成突变型P53,导致突变型P53蛋白水平升高。P53诱导的基因表达可能在G1期或G2期诱导细胞生长停止,在下一个周期可以修复损伤DNA而抑制肿瘤细胞的发生和发展,所以P53基因的频繁突变导致含有P53缺陷的肿瘤细胞在修复DNA损伤和破坏细胞周期检查点方面存在异常,导致基因组不稳定和细胞转化。
P53突变的模式在胃癌中显示出复杂性,Ranzani等 [
医学界已公认P53基因对肿瘤血管的形成产生影响,野生型P53对血管为负调节,野生型P53通过特异性诱导产生血小板反应素-1 (TSP-1)、抑制环氧合酶-2 (COX-2)等的合成来控制血管生成,与Cyclin E、HIF1A之间的关系也获得了类似的结果,由此可见P53在多个水平上影响血管生成,从而抑制胃癌的侵袭转移。相关研究报道,两种诱导突变的P53再激活化合物COTI-2和APR-246已进入临床试验阶段,可促进突变型P53的重折叠、修复野生型P53的功能,目前正在对多种恶性肿瘤进行治疗临床试验,这对基因治疗方向研究提供了重要参考价值,可能会开启癌症治疗的新时代 [
P21是发现的第一个CDKI基因,也是P53基因最主要的下游基因之一,P21基因定位于人6p21.2,其产物P21蛋白是由164个氨基酸所组成的,在基因上游2.4 kb处存在P53蛋白特异性结合位点,当细胞遭受破坏抑制时,野生型P53蛋白作用于P21基因,使其迅速表达且调控作用。P21是为迄今所知的具有最广泛激酶抑制活性的细胞周期抑制蛋白,但它在生物体内高度保守,很少发生突变。P21可以与多种cdcyclin-CDK复合物结合,如cyclinD1-CDK4、cyclinE-CDK2和cyclinA-CDK结合后抑制其活性,阻止Rb蛋白发生磷酸化,进而停滞在G1期,抑制DNA复制,使损伤的细胞有充足的修复时间。P21在癌细胞中的主要变化是表达量的变化,可以通过p53依赖或非p53依赖的途径参与细胞周期调控以及DNA损伤修复等功能调控。
国内外研究表明P21的失活与进展期胃癌的浸润深度、淋巴结和血道转移关系密切,O-gawa等 [
运用saRNA是靶向基因启动子区域,引发染色质构象的改变或者改变组蛋白及DNA甲基化修饰水平,从而引发转录激活作用,将P21saRNA (dsP21-322)转染到细胞系上可显著诱导P21在mRNA和蛋白水平上表达,对P21的靶向激活作为治疗治疗肝癌 [
P16INK4A位于染色体9p21,作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制基因,调节细胞周期,CDK与cyclinD结合会形成cyclinD/CDK4蛋白复合物,该复合物磷酸化PRb蛋白,即视网膜母细胞瘤(Rb)抑制基因的产物,导致细胞周期从G1期进入S期,而P16蛋白直接与CDK4/6分子结合,竞争性抑制CDK与cyclinD的结合,保持Rb蛋白的去磷酸化状态,细胞从而在G0/1期停滞。如果P16INK4A发生因纯合性缺失、杂合性缺失、点突变以及启动子甲基化等造成失活,可使G1期未充分发育的细胞提前进入到S期,过度增殖导致肿瘤发展。在胃癌中,P16基因的失活模式主要缺失或启动子高甲基化来实现。
转移性定植通过诱导促纤维化因子引发肝纤维化,反过来纤维化的肝脏为转移性肿瘤细胞的植入和增殖形成了有利的微环境,活化的肝星状细胞和组织在肝纤维化中起重要协同作用,激活衰老的HSCs可以减少胶原纤维的沉积,促进胶原纤维的降解,增强免疫监视,从而减轻肝纤维化。基因是细胞衰老的关键效应物,研究发现细胞衰老与P16INK4A-Rb和P14ARF-p53这2条途径有关,Rb和P53是衰老信号通路网络中的2个重要的控制点。Janzen等 [
胃癌细胞分泌多种基质金属蛋白酶(MMPs),降解多种细胞外基质(ECM),破坏正常细胞组织学屏障,从而向邻近组织侵袭和远处转移,通过下调MMPs表达可以理论上抗胃癌生长及转移。RECK基因定位于9p13-9p12,在肿瘤的发生发展中起到抑制作用。国外的Clark [
PTEN基因具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重特性磷酸酶活性,在这两种活性中,脂质磷酸酶使PIP3去磷酸化,从而抑制PI3K的活性,阻止Akt转位和构象改变,从而阻滞癌细胞周期且拮抗癌细胞存活、增殖和侵袭,脂质磷酸酶功能丧失导致的PI3K/AKT过度活化是PTEN缺陷型癌症中最重要的致癌驱动力。蛋白磷酸酶活性被认为在调节细胞黏附、细胞迁移、血管生成和肿瘤转移中发挥重要作用。近年的研究发现,处于正常静息状态的细胞,PTEN大多表达在细胞核中,而在肿瘤组织中PTEN则是一种质表达主导的状态,细胞质PTEN通过拮抗PI3K/Akt信号转导抑制肿瘤,而核PTEN维持染色体完整性和着丝粒稳定性,PTEN在细胞内位置表达错误定位可能导致细胞恶性生长 [
PI3K/AKT信号的过度激活与包括胃癌在内的多种癌症的发生和转移有关,过度激活的PI3K/AKT/mTOR信号可以促进肿瘤细胞EMT(上皮细胞–间充质转化),降低E⁃钙黏蛋白(E-Cadherin)的表达且上调血管内皮生长因子。受到抑制的PTEN编码蛋白通过FAK/P130信号途径引起FAK磷酸化下降,细胞间黏附能力减弱,导致MMPs、VEGF表达增加。在胃癌肝转移灶中,E-cadherin的表达也较原发灶低,E-cadherin也是EMT最主要特征之一,促进多种癌症的转移 [
Syk基因位于人类染色体9q22上,编码的Syk是具有抑癌作用的非受体酪氨酸激酶(PTKs),Syk在胃癌中失活的主要原因是Syk基因启动子的甲基化。人表皮生长因子受体2 (HER2)已在许多肿瘤中被证实能够调节细胞增殖、侵袭和凋亡,促进肿瘤的形成和转移,胃癌细胞中HER2过表达会促进胃癌细胞发生肝转移,进一步研究发现Syk与Her-2是一对功能相反的抑癌/癌基因,其一Syk可以抑制Her-2过表达引起的血管内皮细胞的收缩,增强血管屏障的通透性,阻止肿瘤的转移 [
但是,Syk在促纤维化的相关疾病中起致病作用,在Qu等 [
KAI1基因又称CD82,首次由Dong等在前列腺癌中发现,定位于人染色体11p11.2上的肿瘤转移抑制基因,并编码四跨膜蛋白家族(TM4SF)的跨膜糖蛋白,可通过调控β-连环蛋白所介导的信号转导途径,使E-钙黏蛋白/β-连环蛋白之间的细胞黏附功能保持稳定或增强。此外,KAI1还可以抑制β-连环蛋白介导的EMT过程,从而阻止肿瘤血管生成和淋巴管生成。当KAI1被引入转移性癌细胞时,它能够抑制它们的转移能力,但对原发肿瘤没有抑制作用。Lombardi DP等 [
Kiss-1基因是近年来发现的新抑癌基因,定位于1q32~q41,具有Src癌蛋白的同源3号区(SH-3),Kiss-1蛋白有与SH-3结合的位点,进而抑制带有SH-3的各种因子参与转移级联反应,抑制肿瘤的形成;Kiss-1蛋白也能通过IP3信号通路,活化PLC激酶,抑制肿瘤细胞增殖,诱导其分化和凋亡;此外,Kiss-1基因可能通过ERK1/2 MAPKinase途径和PI3K-Akt通路抑制胃癌侵袭转;Kiss-1基因通过抑制MMP9表达,细胞外基质的降解减弱,也可以通过抑制转录因子Spl介导的VEGF表达,影响胃癌细胞血管生成;Kiss-1还可通过上调连环素表达,抑制上皮间质转化(EMT),提高肿瘤细胞之间粘附力,避免肿瘤细胞脱离原发灶而分离,对抑制胃癌细胞的侵袭及转移具有积极作用,而Kiss-1基因编码蛋白也可通过旁分泌方式与间质细胞协同作用,诱导肿瘤休眠,对抗肿瘤转移有重要影响。
胡潇滨 [
Kisspeptins是Kiss-1的产物,是从人胎盘中分离出对孤儿G蛋白偶联受体,基本均有分泌功能,国内外学者尝试着将KPs作为选择替代治疗,Beck的研究结果显示,Kiss-1基因表达受到抑制在发生远处转移的肿瘤患者体内,通过KPs的使用能够使Kiss-1重新表达,阻碍肿瘤细胞转移到各个组织 [
1988年STEEG应用差异杂交法从鼠黑色素瘤细胞系中筛选出nm23,定位于染色体17q21.3-22,这一定位点被认为与P53基因位点十分接近,肿瘤细胞易在此处形成基因定位和等位基因杂合性丢失,编码的产物核苷二磷酸激酶(NDPK)在微管的聚合/解聚和G蛋白介导的信号传导起重要作用,所以nm23蛋白的改变,一方面可以使微管聚合异常,从而导致癌细胞染色体非整数倍的形成,促进肿瘤的发展;另一方面,可以通过影响细胞骨架而引起细胞运动,参与浸润、转移过程。nm23基因家族研究较多,目前已知H1~H10等10个基因,其中在肿瘤转移中发挥重要作用的是nm23-H1。姚乐等 [
如已报道两种NM23-H1的基因治疗法,腺病毒(AAV)转染AAV-NM23-H1的卵巢腺癌细胞系构建小鼠原位移植瘤模型,结果显示小鼠肝转移数量减少60%,存活时间大大延长 [
干扰素—维甲酸诱导的细胞死亡调节因子(GRIM-19)是应用反基因敲除分离发现的一个新的细胞凋亡相关基因,位于人染色体19p13.2。发生磷酸化的STAT3可以通过JAK-STAT信号传导通路,激活癌基因、细胞周期调节蛋白及抗凋亡蛋白的表达,促进肿瘤的发生,而GRIM-19能特异性地与STAT3结合,抑制STAT3活化。研究报道基因突变或启动子高甲基化可能与GRIM-19的失活有关。TCGA数据库显示GRIM-19的表达下调与胃癌患者OS、PFS、FPS、PPS和DFS生存率降低呈正相关。Huang Y [
肝脏是胃癌血行转移最常见的靶器官,由于胃癌的异质性强,病情进展快,胃癌肝转移患者预后极差,所以胃癌肝转移一直是胃癌治疗的棘手问题。还有很多分子和基因与胃癌肝转移的发病密切相关,OPN、PRLs、ERBB3、CCNEl、BUBRl、PIK3CA、KIT等可能与胃癌肝转移呈正相关。基因治疗是一种有吸引力的癌症治疗方法,因为它高特异性和有限的副作用,当前有关胃癌相关基因研究仍然是未来一段时期国内外专家们关注焦点,基因的靶向治疗应用逐渐增多,癌基因、抑癌基因对胃癌靶向治疗具有重要影响,相信不久的将来,我们就会解开胃癌相关基因之谜,从而为我们克服胃癌这一世界性问题提供利器。
侯茂林,张秋杰. 胃癌相关抑癌基因在肝转移中的研究现状及进展Current Situation and Progress of Tumor-Suppressor Gene Related to Gastric Cancer in Liver Metastasis[J]. 临床医学进展, 2022, 12(08): 7172-7180. https://doi.org/10.12677/ACM.2022.1281035