青少年发病的成人型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young, MODY)是一种具有异质性的特殊类型糖尿病,属于常染色体显性遗传病,常被误诊为1型糖尿病及早发2型糖尿病,本文通过对本院1例反复诊治长达7年的MODY3的患者进行病情及治疗方案回顾,有助于提高临床工作者对该病的认识。 Maturity-onset diabetes of the young (MODY) is a special type of diabetes with heterogeneity. It is an autosomal dominant genetic disease, which is often misdiagnosed as type 1 diabetes and early onset of type 2 diabetes. In this paper, a case of MODY3 with repeated diagnosis and treatment in our hospital for 7 years was reviewed, which is helpful to improve the understanding of clinical workers on this disease.
青少年发病的成人型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young, MODY)是一种具有异质性的特殊类型糖尿病,属于常染色体显性遗传病,常被误诊为1型糖尿病及早发2型糖尿病,本文通过对本院1例反复诊治长达7年的MODY3的患者进行病情及治疗方案回顾,有助于提高临床工作者对该病的认识。
MODY3,磺脲类,1型糖尿病,早发2型糖尿病
Nanzhen Kuang, Jiahui Hou, Juan Luo, Langbo Li, Xinlan Zhao
The First Affiliated Hospital of Hunan Normal University (Hunan Provincial People’s Hospital), Changsha Hunan
Received: Jul. 11th, 2022; accepted: Aug. 5th, 2022; published: Aug. 12th, 2022
Maturity-onset diabetes of the young (MODY) is a special type of diabetes with heterogeneity. It is an autosomal dominant genetic disease, which is often misdiagnosed as type 1 diabetes and early onset of type 2 diabetes. In this paper, a case of MODY3 with repeated diagnosis and treatment in our hospital for 7 years was reviewed, which is helpful to improve the understanding of clinical workers on this disease.
Keywords:MODY3, Sulfonylureas, Type 1 Diabetes Mellitus, Early Onset of Type 2 Diabetes
Copyright © 2022 by author(s) and Hans Publishers Inc.
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青少年发病的成人型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young, MODY)是一种特殊类型的糖尿病,早在20世纪70年代,著名学者Fajans和Tattersall就归纳了MODY的基本特征:① 累及3代以上的家族成员,呈常染色体显性遗传,与人类白细胞抗原无关;② 家族中一般有2个以上患者在25岁以前发病,少年期往往无症状,仅在感染等应激状态下出现症状;③ 从口服糖耐量试验(OGTT)异常到空腹血糖增高的自然病程进展缓慢,且糖耐量可时而正常,时而减退;④ 一般无酮症酸中毒,至少在发病2年内不依赖胰岛素治疗;⑤ 在少年期,MODY患者以非肥胖者居多;⑥ 可有大血管和微血管并发症 [
患者男性(III2),33岁,公司职员,因“发现血糖升高7年,四肢麻木刺痛半年,加重1周”于2021年02月27日入我院。
患者7年前(2014年)体检时发现血糖升高,空腹血糖7.9 mmol/l↑,伴有心悸,无明显多饮、多食、多尿及体重减轻的症状,甘油三脂:4.3 mmol/l↑,完善OGTT试验,当时诊断“糖耐量异常”,未服用降糖药物,建议从饮食方面及生活方式方面改善血糖情况。之后因患者生活习惯差,饮食不规律,血糖控制不佳。
2017年体检时餐后血糖约为13.0 mmol/l↑,无明显“三多一少”症状,诊断为“糖尿病”,治疗上予以二甲双胍(0.5 g bid)及格列齐特缓释片(90 mg qd)降糖,血糖控制可,后因患者饮食不佳,喜甜食及饮料,血糖控制欠佳。
2020年患者自觉四肢麻木,来我院门诊复诊,随机血糖4.88 mmol/l,糖化血红蛋白5.7%,直接胆红素6.5 umol/l,白球比2.77,血常规及甲状腺功能未见明显异常,肌电图未见明显异常,考虑“糖尿病周围神经病变”,治疗方案为重组甘精胰岛素(10 u qn)及二甲双胍(0.5 g bid)降糖治疗,但效果不理想,后改治疗方案为重组甘精胰岛素(10 u qd)、二甲双胍(0.5 g bid)及利格列汀(5 mg qd),症状较前稍缓解,血糖控制可。
2021年01月份因左上腹不适,行胃镜及肠镜检查,胃镜结果示非萎缩性胃炎(红斑渗出),肠镜结果提示直肠隆起性病变:SMT?内痔,遂行“直肠隆起性病变ESD术”,完善病理检查,提示神经内分泌肿瘤G1期。查糖化血红蛋白6.5%,改降糖方案为“甘精胰岛素 + 二甲双胍”,患者血糖控制较前差。
既往有病毒性乙肝病史20余年,2021年01月行“直肠隆起性病变ESD术”,否认高血压及心脏病等病史。生活作息、饮食不规律,工作休息制度为单休,喜甜食及饮料,儿童期食欲正常,无喂养困难或暴食,生长与同龄儿童相同。已婚,未孕。其爷爷(I1)、奶奶(I2)、父亲(II3)、叔叔(II2)、姑姑(II1)及姑姑家儿子(III1)均有糖尿病,母亲(II5)有高血压。家系谱图详见图1。
图1. 家系谱图
入院体查:体温:36.5℃,脉搏:90次/分,呼吸:20次/分,血压:125/75 mmHg,身高:175 cm,体重:62 Kg,BMI:20.24 Kg/m2,体形正常,发育正常,慢性面容,易焦虑。心律齐,无杂音,肺部、腹部查体无特殊。
入院后完善相关检查,详见表1。血酮0.0 mmol/l,糖化血红蛋白7.53%↑,TG 4.55 mmol/L↑,CRP0.70 ng/ml,24小时尿蛋白158 mg/du↑,尿糖3+↑,NAG 25.5 ng/ml↑,uCr 25364 umol/l↑,GAD-抗体、IAA-抗体、IA-2抗体、ICA-抗体均阴性。甲状腺及甲状旁腺彩超提示甲状腺右侧叶低回声结节,考虑TI-RADS3类,甲状腺左侧叶下极下方稍高回声结节,双侧颈部淋巴结可见。血常规、大便常规、降钙素、VAM、24小时尿量、24小时皮质醇、肾素血管紧张素II、醛固酮、双肾及肾动脉彩超、头部MRA未见明显异常。
胰岛素(pmol/l) | C肽(ng/ml) | 血糖(mmol/l) | |
---|---|---|---|
空腹 | 103.1 | 0.70 | 6.6 |
餐后2小时 | 160.4 | 1.04 | 13.6 |
表1. 患者入院后相关检查结果
葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能障碍是MODY的基本病理生理机制,对胰岛素敏感性影响不大,随着病程延长,胰腺β细胞功能逐渐衰退。迄今为止,已发现14个基因(HNF4A, GCK, HNF1A, IPF1, NNF1B, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8, KCNJ11, APPL1)与之相关 [
在临床工作中,由于1型糖尿病、早发2型糖尿病与MODY3患者的临床表现及生化检查非常相似,而治疗方案以及管理重心和预后又各不相同,因此需要对三者进行鉴别诊断。1型糖尿病多见于青少年,血糖突发升高,有酮症酸中毒倾向,口服降糖药无效,起病时治疗依赖于胰岛素。部分2型糖尿病患者可以在青春期起病,这些患者起病缓,病程早期血糖升高不明显,表现为非酮症性糖尿病,与MODY有一定的相似之处,但是,这些患者一般没有三代以上的糖尿病家族史,往往合并肥胖或曾用过糖皮质激素及β受体阻滞剂等药物。对于临床表现不典型的患者,MODY相关基因的检测有助于明确其诊断 [
年龄和糖化血红蛋白水平是MODY3患者治疗的关键因素。当HbA1c值 < 6.5%时,一线治疗应选择饮食调节或使用小剂量磺酰脲类药物治疗 [
回顾文中病例,该患者青年起病,有明确的三代糖尿病家族史,BMI:20.24 Kg/m2,非肥胖,CRP低,1型糖尿病相关抗体检查阴性,无酮症酸中毒倾向,磺脲类药物治疗敏感。胰岛功能逐渐进行性下降。发病早期出现肾脏损伤。综合分析考虑MODY3的可能性大。
至北京诺禾心康基因科技有限公司进行基因检测。受检者检测到2个变异位点,具体信息如下表2及图2所示:其中HNF1A可能致病,根据ACMG基因变异解读标准,该位点突变有一定数量的致病类证据,其导致疾病的可能性大于90%。综合患者的临床特点,考虑诊断为MODY3。可进一步通过检测其家族中的其他人员验证,但患者家属拒绝基因检测。此外,基因检测报告显示,同时存在另一基因位点FXN基因发生错义变异,提示可能伴有弗里德赖希共济失调伴(或不伴)有保留反射单基因隐性遗传病,继续随访患者,观察有无相关临床表现。
变异 基因 | 核苷酸 变异 | 氨基酸 变异 | 转录本 外显子 | 变异 状态 | 变异 类型 | ACMG 条目 | 致病性 | 相关疾病 (遗传模式) |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
HNF1A | c.598C > T | p.Arg200Trp | NM_000545 exon3 | 杂合 | 错义变异 | PM2 PP3 PM5 PS4_Moderate PS3_Moderate | 可能致病 | ⻘少年发病的成年型糖尿病3型(AD) |
FXN | c.539C > T | p.Thr180Met | NM_181425 exon5 | 杂合 | 错义变异 | PM2 | 临床意义 未明2级 | 弗⾥德赖希共济失调伴有保留反射(AR)弗里德赖希 共济失调(AR) |
表2. 基因检测结果
Sanger验证:HNF1A:c.598C > T,p.Arg200Trp。
图2. 基因位点图
本文通过对HNF4A、GCK、HNF1A、PDX1、HNF1B、NEUROD1、KLF11、CEL、PAX4、INS、BLK、ABCC8、KCNJ11、APPL1、PCBD基因的筛查,最终检测出HNF1A基因的变异,变异位点为c.598C > T,查询ClinVar等公共数据库显示,c.598C > T变异会导致p.Arg200Trp错义变异。该变异在千人项目东亚人群、ExAC数据库东亚人群、gnomAD数据库东亚人群、本地数据库均未收录(PM2)。SIFT、Polyphen2_HVAR、Polyphen2_HDIV、M-CAP软件预测该变异对基因或基因产物有害(PP3)。ClinVar数据库中收录该位置的另一变异p.Arg200Gln为致病/可能致病变异(PM5)。Sahu RP等报道,对印度96例年轻的2型糖尿病患者进行研究,其中7例患者临床怀疑是MODY,在其中1例患者中检测到该变异,该患者17岁时发病,有三代糖尿病有家族史,BMI正常,血浆C肽水平低,进行家系筛查,其弟弟中也检出该变异,弟弟18岁发病,BMI和WHR正常,血浆C肽水平较低 [
结合其临床表现及生化结果,考虑患者胰岛功能下降,单纯磺脲类药物不能满足患者需求,在此基础上予以胰岛素辅助降糖治疗,并建议其密切监测血糖,随访观察。出院1个月后,患者早上空腹血糖可达5.0~6.0 mmol/l,餐后血糖10.0~11.0 mmol/l,目前仍持续门诊随访。
MODY3是一种特殊类型糖尿病,具有明显的异质性,容易被误诊。不同分型的MODY,发病机制及临床特点也不相同,详细询问家族史,完善基因检测,鉴别1型糖尿病及早发2型糖尿病是诊断MODY3的关键,也是判断患者预后及遗传咨询的基础。目前,磺脲类药物是该病的敏感药物,后期胰岛功能下降可根据患者的实际情况使用胰岛素及其他类药物。除此之外,该病早期即可出现糖尿病肾病,及早防治糖尿病并发症也是关键。
2017年度长沙市科技局科研项目(kq1701057),项目负责人:赵新兰。
邝楠珍,侯佳慧,罗 娟,李浪波,赵新兰. 一例青少年发病的成人型糖尿病(MODY3)新位点病例报道A Case Report of a New Locus of Maturity-Onset Diabetes of the Young Type 3 (MODY3)[J]. 临床医学进展, 2022, 12(08): 7423-7428. https://doi.org/10.12677/ACM.2022.1281072