稀土金属离子具有独特的构造和生理活性,受到研究工作者的广泛重视。稀土离子与有机配体在一定条件下能够生成稀土配合物,生成的配合物大都兼具稀土与配体的功能。将稀土与具有抑菌、抗病毒、抗肿瘤等活性的配体进行配位结合,形成的稀土配合物具有更好的稳定性、适应性以及活性,在研发高效低毒的抗菌、抗病毒、抗肿瘤药物方面具有很高的应用价值。文中介绍了稀土配合物的种类,综述了稀土配合物在抑菌、抗癌等方面的研究进展,指出稀土及其配合物在生物医药领域具有十分广阔的应用前景。 Lanthanide ions have been paid much attention by researchers because of their unique structural and physiological activities. Lanthanide complexes can be formed with rare earth ions and organic ligands under certain conditions, and most of the resulting complexes have both rare earth and ligand functions. By combining lanthanide ions with ligands with antibacterial, antiviral and anti-tumor activities, the lanthanide complexes formed have better stability, adaptability and activity, and have high application value in the research and development of antibacterial, antiviral and anti-tumor drugs with high efficiency and low toxicity. In this paper, the types of lanthanide complexes are introduced, and the research progress of rare earth complexes in bacteriostasis and anticancer is reviewed. It is pointed out that lanthanide ions and its complexes have a very broad application prospect in the field of biomedicine.
稀土金属离子具有独特的构造和生理活性,受到研究工作者的广泛重视。稀土离子与有机配体在一定条件下能够生成稀土配合物,生成的配合物大都兼具稀土与配体的功能。将稀土与具有抑菌、抗病毒、抗肿瘤等活性的配体进行配位结合,形成的稀土配合物具有更好的稳定性、适应性以及活性,在研发高效低毒的抗菌、抗病毒、抗肿瘤药物方面具有很高的应用价值。文中介绍了稀土配合物的种类,综述了稀土配合物在抑菌、抗癌等方面的研究进展,指出稀土及其配合物在生物医药领域具有十分广阔的应用前景。
稀土,配合物,结构,生物活性
Yutian Xie1, Jin Wang1,2*
1School of Chemistry and Chemical Engineering, Nantong University, Nantong Jiangsu
2Nantong Key Laboratory of Intelligent and New Energy Materials and Devices, Nantong Jiangsu
Received: Aug. 15th, 2022; accepted: Nov. 1st, 2022; published: Nov. 8th, 2022
Lanthanide ions have been paid much attention by researchers because of their unique structural and physiological activities. Lanthanide complexes can be formed with rare earth ions and organic ligands under certain conditions, and most of the resulting complexes have both rare earth and ligand functions. By combining lanthanide ions with ligands with antibacterial, antiviral and anti-tumor activities, the lanthanide complexes formed have better stability, adaptability and activity, and have high application value in the research and development of antibacterial, antiviral and anti-tumor drugs with high efficiency and low toxicity. In this paper, the types of lanthanide complexes are introduced, and the research progress of rare earth complexes in bacteriostasis and anticancer is reviewed. It is pointed out that lanthanide ions and its complexes have a very broad application prospect in the field of biomedicine.
Keywords:Lanthanide, Coordination Compounds, Structure, Bioactivity
Copyright © 2022 by author(s) and Hans Publishers Inc.
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细菌感染引发的许多重大疾病造成了全球范围内死亡率的显著提高 [
人们常常将元素周期表中IIIB族的钪(21Sc)和钇(39Y)和镧系元素(La镧、Ce铈、Pr镨、Nd钕、Pm钷、Sm钐、Eu铕、Gd钆、Tb铽、Dy镝、Ho钬、Er铒、Tm铥、Yb镱、Lu镥,用Ln代表)等17种元素统称为稀土元素 [
随着配位化学的发展,稀土配合物不断被合成,对于稀土配合物活性的研究也逐渐成为人们关注的重点。研究者们发现一些合成的稀土配合物的抑菌性能比单独的稀土简单盐类的抑菌性能更强 [
随着稀土在工业、农业、生物医药等领域的深入研究及广泛应用,大量稀土配合物已经被成功合成 [
席夫碱因具有含碳氮双键的亚胺或甲亚胺特性基团而能与大多数金属离子发生配位,生成特殊活性的配合物。按照结构类型可以将Schiff碱配合物分为含硫Schiff碱稀土配合物、氨基酸型Schiff碱稀土配合物、大环Schiff碱稀土配合物和多核稀土Schiff碱配合物。一般采用直接合成法、分步合成法、模板合成法、逐滴反应法等不同的方法对不同类型的Schiff碱稀土配合物进行合成。直接合成法产率高且简便快速,但易发生副反应;分步合成法是将直接合成法分两步进行,产率较高且产品纯净,无副反应;模板合成法能够合成分步合成法无法得到的大环Schiff碱稀土配合物,产率高、选择性好、反应时间短且操作简便;逐滴反应法用于合成微溶于有机溶剂的Schiff碱的配合物 [
氨基酸的席夫碱稀土配合物表现出较好的抗菌、抗癌、抗病毒的生物活性,且在催化维生素B6转化氨基酸、可逆载氧等方面都具有重要研究意义 [
水杨酸类稀土配合物具有很好的杀菌、消炎、解热、镇痛、抗毒的药理活性。生物活性较形成配合物前均有所加强,有些毒性也随之降低。部分配合物甚至比临床药物效果更好,作用更快。从其显著的生物活性来看,水杨酸类稀土配合物具有非常重要的研究价值。在众多水杨酸类稀土配合物中,水杨酸类席夫碱配合物具有很高的稳定性,但目前的相关研究并不太多 [
以稀土金属离子为配位中心,咪唑、嘧啶和吡啶及其衍生物作为配体进行配位合成的多元配合物具有广泛的配位性和多变配位数,有良好的抗炎、抗菌、抗癌、抗肿瘤等生物活性 [
咪唑享有“生命配体”的美誉。自然界中,咪唑作为酶的活性中心功能基团,参与了不少重要的生物化学反应,对生命活动起着十分重要的作用。其中,联咪唑衍生物在生理和药理上具有特殊性质。含有2个咪唑环的2,2-联咪唑是一个多质子给予双齿配体,能够与许多金属形成具有独特结构的配合物,是配位化学及相关领域的重要研究对象之一,在生物学上也有广泛的用途 [
稀土邻菲啰啉配合物的抗菌作用也被广大科研工作者所注意,但近期的新研究不多。邻菲啰啉具有较大的刚性芳香环,稀土邻菲啰啉配合物是一类具有独特的稳定性和良好的抗炎、杀菌、抗癌活性的配合物 [
近期,科研工作者对其他配体稀土配合物的抑菌性的研究不断展开。以文献 [
适宜浓度的稀土元素在生长前期对微生物生长有轻微刺激作用,但随着培养时间的延长,促进作用减弱。一定浓度稀土离子可使细菌类的代谢过程停止,所以抗菌作用强。稀土具有抗炎、杀菌等生物活性,以抗炎药物为配体形成的稀土配合物也具有一定的抗炎功能,且二者间可能发生协同作用 [
大量研究表明,许多稀土配合物在抗菌、抗病毒、抗癌、抗肿瘤等方面有很好的生物活性,具有较高的医学应用价值。然而,稀土并非人体所必需的元素 [
稀土配合物具有多种生物活性,能够对细胞的生长产生不同的影响 [
王宗惠 [
细胞培养实验表明,较高浓度(> 3 × 10−5 mol/L)的YCl3还可改变红细胞膜蛋白构象并导致膜骨架蛋白的交联或聚合,使红细胞变形性降低而引起溶血,低浓度(0.5 μmol/L)则影响很小。文献 [
稀土及其配合物对于农作物细胞也会产生一定的影响。稀土元素可以促进农作物增产。将稀土和同样具有促进农作物生长作用的吲哚羧酸类化合物相结合,形成的稀土配合物对植物的生长具有协同作用。文献以吲哚-3-乙酸为配体,合成了稀土钬的配合物并对其进行实验研究 [
抗菌剂一般可以分为无机抗菌剂、有机抗菌剂和天然抗菌剂 [
样品(19.0℃下) | 绿豆48 h后发芽率 | ||
---|---|---|---|
平行试验1 | 平行试验2 | 平行试验3 | |
H2O | 78/100 | 79/100 | 78/100 |
C10H9NO2 | 82/100 | 80/100 | 81/100 |
Ho(NO3)3∙6H2O | 84/100 | 84/100 | 83/100 |
Ho(L)3∙2H2O | 89/100 | 85/100 | 86/100 |
表1. 绿豆种子发芽率数据表 [
广谱、安全、持久等优点。以纳米TiO2为代表的光催化型无机抗菌剂是推广应用的主要无机抗菌剂之一。刘雪峰等人采用浸渍法,以纳米锐钛矿型TiO2粉体和硝酸铈为原料制备了稀土元素铈负载纳米TiO2抗菌剂。该研究在三种光照环境下对配合物的抗菌性能进行测定。由测定结果可知,在三种环境下纳米TiO2空白样对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和枯草芽胞杆菌的混合菌液都几乎没有抑制作用。原因是根据光催化抗菌机理,只有受到紫外或近紫外光照射之后的纳米TiO2才能激发羟基自由基等光活性粒子,进而起到抗菌作用。而该研究中三种环境下的光强度较弱,不满足使纳米TiO2激发出光活性粒子的条件。此外,测试结果证明稀土元素铈负载纳米TiO2抗菌剂在日光照射下具有比在黑暗中更加优异的抗菌性能,这是稀土激活光催化抗菌以及稀土元素铈离子溶出抗菌协同作用的结果 [
席夫碱稀土配合物对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌有不同程度的抑菌作用,且配合物的抑菌效果随着菌液浓度的降低而增强 [
配合物 | 菌液浓度 mol∙L−1 | 抑菌圈直径/mm | ||
---|---|---|---|---|
大肠杆菌 | 金黄色葡萄球菌 | 白色念珠菌 | ||
L | 0.003 | 0 | 0 | 0 |
Lla(NO3)2∙4H2O | 0.003 | 14 | 19 | 15 |
LNd(NO3)2∙4H2O | 0.003 | 16 | 19 | 15 |
LSm(NO3)2∙4H2O | 0.003 | 18 | 21 | 17 |
LGd(NO3)2∙4H2O | 0.003 | 15 | 18 | 16 |
表2. 配合物LSm(NO3)2∙4H2O的抑菌活性圈(抑菌圈直径/mm) [
在前期合成Salphen型席夫碱配体及配合物的基础上,李晓东等人以四乙酰丙酮铈配合物[Ce(acac)4]和Salphen型水杨醛缩邻苯二胺席夫碱为原料合成了双齿Salphen型席夫碱铈金属配合物(SB-Ce)并研究其抑菌作用。经抑菌活性试验(表3)证明,SB-Ce配合物(图2)对枯草杆菌、大肠杆菌、酵母菌和金黄色葡萄球菌都有一定的抑制作用,其中对金黄色葡萄球菌的抑菌性能最好 [
图1. 配合物M(NO3)2∙4H2O [
图2. Schiff碱铈配合物(Se-Ce) [
化合物 | Se-Ce配合物浓度 /(mol∙L−1) | 悬菌液浓度 /(mol∙L−1) | 抑菌圈直径/mm | ||
---|---|---|---|---|---|
大肠杆菌 | 枯草杆菌 | 金黄色葡萄球菌 | |||
Se-Ce | 10−2 | 10−3 | 11 | 10 | 11 |
Se-Ce | 10−3 | 10−3 | 9 | 10 | 11 |
Se-Ce | 10−4 | 10−3 | 9 | 9 | 10 |
Se-Ce | 10−2 | 10−4 | 11 | 11 | 12 |
Se-Ce | 10−3 | 10−4 | 10 | 11 | 11 |
Se-Ce | 10−4 | 10−4 | 10 | 10 | 11 |
Schiff碱 | 10−2 | 10−3 | 0 | 0 | 0 |
DMF | 10−2 | 10−3 | 0 | 0 | 0 |
表3. 各类化合物的抑菌活性圈
配合物 | 抑菌圈平均直径/mm | ||
---|---|---|---|
大肠杆菌 | 金黄色葡萄球菌 | 白色念珠菌 | |
L | 0 | 0 | 0 |
RELa(o-phen)2Cl∙2H2O | 15.6 | 18.2 | 16.2 |
REPr(o-phen)2Cl∙2H2O | 15.3 | 19.8 | 16.5 |
RENd(o-phen)2Cl∙2H2O | 16.7 | 20.3 | 16.9 |
RESm(o-phen)2Cl∙2H2O | 17.1 | 20.7 | 17.8 |
表4. 各类化合物的抑菌活性圈
配合物浓度 | 抑菌圈平均直径/mm | ||
---|---|---|---|
大肠杆菌 | 金黄色葡萄球菌 | 白色念珠菌 | |
1.0 × 10−1 mol∙L−1 | 21.2 | 23.3 | 20.2 |
1.0 × 10−2 mol∙L−1 | 20.4 | 23.3 | 18.7 |
1.0 × 10−3 mol∙L−1 | 18.5 | 20.6 | 18.8 |
1.0 × 10−4 mol∙L−1 | 18.1 | 20.2 | 17.8 |
1.0 × 10−5 mol∙L−1 | 16.2 | 19.7 | 15.4 |
表5. 配合物RESm(o-phen)2Cl∙2H2O的抑菌活性圈
在李晓东的报道中,通过新型稀土席夫碱邻菲啰啉配合物的抗菌测试结果,表明四种REM(o-phen)2Cl∙2H2O (M = La2+, Pr3+, Nd3+, Sm3+)配合物对白色念珠菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌都有中等强度的抑制作用。检测(表4,表5)发现在四种稀土席夫碱邻菲啰啉三元配合物中,配合物RESm(o-phen)2Cl∙2H2O的抑菌效果最好,并在此基础上研究发现配合物的抑菌活性随着浓度的降低而逐渐下降,浓度为1.0 × 10−5 mol∙L−1时下降明显 [
文献合成了具有含氮、硫杂环的席夫碱 [
稀土三元配合物对白色念珠菌、大肠杆菌和金黄色葡萄菌具有较强的抑菌作用,属于广谱抗菌剂 [
除细菌之外,病毒也是引发传染、诱发疾病的主要原因。稀土配合物的抗病毒活性研究主要集中在抗免疫缺陷病毒(HIV)和抗乙肝(HBV)上 [
对于抗癌药物的研究一直以来都是人们关注的热点。1975年有研究发现稀土氨基酸配合物具有抗肿瘤活性,此后研究者对稀土抗肿瘤药物的相关研究不断增多 [
核磁共振成像技术是对肿瘤及其他病变组织进行临床诊断和生物体内研究的有利工具。引入在人体内能够保持稳定的顺磁性化合物,并依据病变组织与正常组织中顺磁性物质的积聚浓度不同才能满足病变组织与正常组织有足够的反差。相比临床使用的二乙三胺五乙酸稀土配合物,陈德福等人合成了更加稳定的氮杂大环多羧酸稀土配合物Na[Ln(DOTMA)(H2O)]∙2H2O (Ln = La、Nd、Er),具有很好的应用前景,有利于抗癌抗肿瘤技术的进一步发展 [
稀土配合物对癌细胞的亲和力较强,且能干扰癌细胞的代谢与DNA的合成。通过改变细胞膜的流动性、通透性、细胞膜表面ATP酶活性、细胞内外离子交换及细胞有丝分裂等多种途径,能对细胞产生一定的影响 [
有研究证明含有席夫碱双键的有机化合物具有一定的抗肿瘤活性,且当其与金属离子形成配合物之后抗肿瘤效果显著增强 [
Compd. | Absorbance | (A) | Inhibition | (100%) | Compd. | Absorbance | (A) | Inhibition | (100%) |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
100/μg∙mL−1 | 10/μg∙mL−1 | 100/μg∙mL−1 | 10/μg∙mL−1 | 100/μg∙mL−1 | 10/μg∙mL−1 | 100/μg∙mL−1 | 10/μg∙mL−1 | ||
control group | 0.17 | Dy-L1 | 0.07 | 0.16 | 58.8 | 5.9 | |||
La-L1 | 0.06 | 0.15 | 64.7 | 11.8 | La-L2 | 0.02 | 0.07 | 88.2 | 58.8 |
Nd-L1 | 0.07 | 0.12 | 58.8 | 29.4 | Sm-L2 | 0.02 | 0.07 | 88.2 | 58.9 |
Sm-L1 | 0.07 | 0.12 | 58.8 | 29.4 | Eu-L2 | 0.02 | 0.08 | 88.2 | 52.9 |
Eu-L1 | 0.06 | 0.10 | 64.7 | 41.2 | Dy-L2 | 0.01 | 0.07 | 94.1 | 58.8 |
表6. HL-60肿瘤细胞系的体外抗肿瘤活性研究
此外,一些稀土氨基酸配合物也具有一定的抗肿瘤活性,能抑制肿瘤生长。文献 [
稀土配合物因为其优越的稳定性、适应性及活性等性能引起广大研究者的注意,有关稀土配合物抑菌性能方面的研究越来越多。稀土席夫碱配合物的抑菌性能的研究比较成熟,对于各种类型的席夫碱稀土配合物的抑菌作用的研究在该领域中占据重要地位,稀土三元配合物也同样具有较好的抑菌效果。相当大一部分的稀土配合物都能够适用于对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的抑制,而对于能够抑制其他细菌的稀土配合物的相关研究还需进一步开展。除上述稀土配合物外,氨基酸类、水杨酸类、氮杂环类、芳香杂环类等稀土配合物在抑菌、抗病毒、抗癌、抗肿瘤等方面都具有一定的作用,但没有Schiff碱稀土配合物的相关研究完备,仍需要科研工作者的更多研究。此外,对于稀土配合物剂量和其对细胞的影响的关系问题也需要研究者开展更进一步的研究。研究更多稀土配合物对不同细菌的抑菌性能,有助于探索更多更高效的新型抗菌药物。由于具有出色的抑菌、消炎、抗癌等性能,稀土及其配合物在生物医药领域具有非常广阔的应用前景。
江苏省高校自然科学研究基金(NO. 19KJB430030)和南通市科技项目(NO. JC2020130, JC2020133, JC2020134)资助。
谢雨甜,王 金. 稀土配合物生物活性的研究进展Progress in Bioactivity of Lanthanide Complexes[J]. 物理化学进展, 2022, 11(04): 173-184. https://doi.org/10.12677/JAPC.2022.114020