目前公认的血吸虫免疫逃避机制主要是免疫调节和抗原改变。免疫调节主要是血吸虫通过合成神经分子、蛋白酶、细胞因子及其他小分子物质,阻断宿主补体的激活,抑制宿主的免疫细胞功能,从而下调宿主的免疫功能;抗原改变主要是血吸虫抗原的模拟、变异和伪装,使宿主的免疫监视功能敏感性下降。 The immune evasion of schistosome is an important factor for schistosome survival in host. At present, the mechanism of the immune evasion is known as antigenic change and immune regulation. Antigen changes mainly include Schistosoma antigen variation, simulation and disguise which reduces the sensiticity of immunologic surveillance function of the host. The sehistosome blocks complement activation of the host and suppresses immune cell function of the host by synthetizing neural molecules, protease, cytokines and other small molecules, resulting in immune function down-regulated of the host.
血吸虫抵抗血吸虫宿主防御反应的免疫逃避机制非常复杂。目前较为肯定的机制包括抗原的改变和促使宿主的免疫应答下调的免疫调节。了解血吸虫的免疫调节和抗原改变机制,对研制抗血吸虫疫苗及研究疫苗免疫策略具有重要意义。
血吸虫抗原改变和免疫调节宿主免疫应答的能力是由于虫体成熟过程中皮层的改变。血吸虫尾蚴侵入宿主皮肤后,在其成熟和发育过程中,经历了适应性的改变,特别是在皮层分子中[
血吸虫在发育各个阶段不断地更换抗原,虫体各阶段抗原的特异或差异表达使宿主体内每次产生的抗体难以发挥免疫杀伤作用。在童虫成熟过程中,特定阶段基因的活化或失活改变了其表面,一些抗原保留下来,一些却消失了,有些蛋白质与抗体不能结合,也有一些在童虫中表达的蛋白质不在成虫中表达。虫体表面抗原物质自皮层外膜不断丢失或更新,使虫体进行性地丧失了对免疫攻击的感受性。膜的更新源于乙酰/脱乙酰化反应,而不是膜的脱落。Brouwers等[
虫体体表表达宿主样分子(即抗原模拟)、宿主分子结合到虫体体表、有些血吸虫产生的关键物质缺乏抗原性或抗原性极差,妨碍宿主免疫系统的识别与作用,属抗原伪装范畴。发育中的童虫可以摄取宿主蛋白和糖蛋白(如A、B血型抗原)并结合于虫体的表面掩蔽虫体,逃避宿主的免疫攻击;血吸虫在宿主体内的发育过程中获取、合成并加工来自宿主的不同抗原,以应对宿主免疫系统对异己成分的识别与攻击。血吸虫从宿主中获得抗原物质并整合到其表面,掩饰其表面敏感的抗原,从而抵御宿主的免疫应答,如血细胞A、B、H,Lewis抗原,宿主的γ球蛋白,肝脏蛋白,主要组织相容性复合物(MHC)(特别是MHC的K、L亚区的基因表达产物),免疫球蛋白等[3-5]。DAF (CD55)是血吸虫从终宿主人获得的M,70,000的糖蛋白,体外实验发现,DAF能以可溶的形式转移至童虫表面,使血吸虫逃避致死的免疫应答[6,7]。
血吸虫可以合成一些蛋白酶或蛋白酶抑制剂,降解宿主体内的补体蛋白,或与补体蛋白结合,阻断补体的激活或抑制宿主体内蛋白水解酶活性,有利于血吸虫的存活。血吸虫的尾蚴产生的丝氨酸蛋白酶(M28),在尾蚴侵入皮肤的过程中,利用这种蛋白酶消化表皮和真皮从而进入皮肤。M28通过破坏童虫表面免疫球蛋白的可结晶片段(Fc片段),或者剪切补体,使虫卵具有抵抗补体介导的杀伤作用[
试验表明,血吸虫可释放阿黑皮素(POMC)衍生肽和鸦片样物质,前者使T辅助细胞1 (Thl)减少,从而使IL-2和IFN-1降低,后者使Th2增加,刺激B淋巴细胞产生调节体液免疫应答产生IgE[
在动物实验模型中,一种特异性的B细胞B1能增强宿主对血吸虫虫卵抗原,尤其是虫卵碳水化合物的免疫应答,产生免疫调节因子,如前列腺素E2 (PGE2)和IL-10,使免疫应答向Th2偏移。IL-10是具有广泛效应的重要的免疫调节分子,许多研究显示曼氏血吸虫感染的鼠和体外培养的人角质细胞能够诱导IL-10的产生,IL-10/IL-12的平衡控制着真皮细胞的炎症反应和诱导保护性反应问的程度[
CD4+T细胞的调节作用:在血吸虫感染中,两种细胞亚群都可参与宿主保护力或病理变化的形成。检测日本血吸虫患者外周血T细胞亚群,证明CIM+T细胞/C198+T细胞的比值下降,Th与Ts细胞平衡失调,这可能是患者免疫功能失调的原因。新近的研究表明,CD4+T细胞/CD8+T细胞比值的下降与CD4+T细胞的过度凋亡有关。
血吸虫还合成一些小分子物质,可抑制宿主免疫细胞的功能,抑制补体的激活,下调宿主免疫功能,参与血吸虫的免疫逃避机制。
最近的研究发现曼氏血吸虫产生的前列腺素PGD2可抑制表皮朗格汉斯细胞迁移至附近的淋巴结,并且前列腺素D受体DPI对于调节Thl/Th2型免疫应答也是非常重要的因子[
血吸虫进入宿主体内后,由特异性抗原刺激机体产生的相应抗体,对体液免疫应答可产生抑制作用,此种抑制称为抗体的反馈性抑制(antibody feedback in, hibition)。抗体的反馈性抑制机制是由于B淋巴细胞表面存在抗原识别受体和Fc受体,抗原抗体形成复合物后,抗原识别受体和Fc受体发生交叉联接,传入抑制信号,使B细胞不被活化,从而抑制抗体的产生。另一方面,抗原抗体复合物中Ig的Fc段与巨噬细胞上的受体结合,可促进巨噬细胞的吞噬功能,加速对抗原清除。
T细胞依赖性的虫卵多聚糖抗原可诱导产生IgM和IgG2型封闭抗体,此类抗体能与血吸虫童虫发生交叉反应,不仅不能诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用,而且可以封闭IgGl和IgE类效应抗体的作用。人体寄生虫感染可以诱导产生高滴度的IgE和IgG4,IgG4具有封闭IgE介导的保护作用[
例如血吸虫产生的抑制因子(SDIF)是一种低分子量、热稳定物质,能选择性地抑制T细胞的增殖和肥大细胞脱颗粒,影响宿主的免疫应答和免疫效应。日本血吸虫虫卵肉芽肿的免疫调节过程中,T细胞可能也起一定作用。有学者将感染日本血吸虫10周的小鼠脾脏T细胞和20周的小鼠血清分别注射给感染4~5周的小鼠,均明显抑制了虫卵肉芽肿反应。而感染10周的小鼠血清和20周的小鼠脾脏T细胞则元此作用。提示日本血吸虫虫卵肉芽肿早期可能由T细胞调节,慢性期则由体液免疫来调节。
揭示血吸虫抵抗宿主防御反应免疫逃避机制,对研制抗寄生虫疫苗进而指导疫苗应用具有重要意义。现代科学技术的发展使我们从分子水平研究血吸虫免疫逃避机制,尤其使高通量筛选、鉴定与血吸虫免疫逃避相关的蛋白分子成为可能。近年来,通过采用系统生物学研究策略和分析方法,利用高通量蛋白质组鉴定技术和基因芯片技术,结合生物信息学分析,鉴定和分离出1400多个血吸虫特有基因,提示了血吸虫与宿主可能的协同进化规律及其相互作用的部分分子生物学基础,为进一步阐明血吸虫免疫逃避机制提供了基础。
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